药理学总论课件

药物,1,PPT学习交流,太极而不能太极,2,PPT学习交流,第一章药理学总论,第一节绪论第二节药物效应动力学第三节药物代谢动力学第四节影响药物效应的因素,3,PPT学习交流,第一节绪论,一、药理学的基本概念和研究内容二、药理学的发展简史三、药理学的研究、学习方法,4,PPT学习交流,药物,大剂量,毒物,小剂量,6/8/2020,药理学的基本概念,小量就能对机体原有生理或生化功能过程产生影响的化学物质，可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。,1.能损害人体健康的化学物质。2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。,是药三分毒,5,PPT学习交流,药理学的基本概念,药理学（pharmacology）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。,药物,机体,6,PPT学习交流,药理学的研究内容,药物,机体,药物效应动力学,药物代谢动力学,研究药物对机体的作用及作用机制。包括药物的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。,研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律。机体对药物的处置过程（吸收、分布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间的变化过程、规律。,药物相互作用,7,PPT学习交流,药理学的研究内容,药物效应动力学（药效学）药理作用、作用机制、临床用途、不良反应药物代谢动力学（药动学）吸收、分布、代谢、排泄药物之间的相互作用,8,PPT学习交流,药理学的学科任务,指导临床合理用药开发新药、发现药物新用途揭示生命活动的规律,9,PPT学习交流,药理学的发展简史,传统本草学阶段近代药理学现代药理学,10,PPT学习交流,神农本草经大约公元一世纪载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄,新修本草第一部药典,11,PPT学习交流,新修本草书影,本草纲目,12,PPT学习交流,1578年完成52卷，190万字收药1892种插图1160幅药方11000条7种文字,本草纲目（CompendiumofMateriaMedica),李时珍,13,PPT学习交流,RudolfBuchheim,OswaldSchmiedeberg,德国R.Buchheim(1820-1879)建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。现代药理学创始人，发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。20世纪30-50年代，新药发展的黄金时代，人工合成和半合成的化合物，磺胺类，喹诺酮类等。,14,PPT学习交流,药理学的研究方法,整体、离体器官功能检测；生物检定形态学方法电生理学方法行为学方法,生物化学方法分子生物学方法细胞/亚细胞结构及功能检测蛋白质与细胞因子功能检测免疫学方法/化学分析方法等,15,PPT学习交流,药理学的学习方法,要有扎实的基础医学理论知识在同类或类似药物中，注意掌握药物的共性和个性注意药物作用的两重性(治疗作用和不良反应)重视实验,16,PPT学习交流,第二节药物效应动力学,17,PPT学习交流,内容,一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、药物的构效关系五、药物作用机制六、药物与受体七、跨膜信息转导与细胞内信使,18,PPT学习交流,一、药理作用与效应,（一）作用与效应的基本概念（二）药理效应的基本类型,19,PPT学习交流,（一）基本概念,药物效应（effect）药物作用(action)作用机制（mechanism）药物作用的特异性（specificity）药物效应的选择性(selectivity),20,PPT学习交流,药物作用(action)药物效应（effect）,（一）基本概念,21,PPT学习交流,Action&effect,药理作用(action)：是指药物导致效应的初始反应，如药物与受体的结合。药物效应(effect)：指药物引起机体生理、生化功能变化。,22,PPT学习交流,Action&effect,去甲肾上腺素激动血管壁受体,action,effect,血管收缩血压上升,23,PPT学习交流,是人们用最先进的现代科学方法对药物效应所作的（最新）解释，是药理作用的一部分。药物的初始反应与效应的因果关系之间还存在某些步骤，即从action到effect的中间环节。也就是解释药物效应从哪里产生，如何产生。是理解和掌握药物药理作用的基础。,作用机制（mechanism）,24,PPT学习交流,决定于药物与机体靶分子（靶细胞）化学反应的专一性。药物的化学结构是药物作用特异性的物质基础。,药物作用的特异性（specificity）,25,PPT学习交流,药物效应的选择性,指药物产生效应的专一或广泛程度，即效应的范围。选择性高的药物,其作用范围窄，影响机体的局部或少数器官组织。选择性低的药物作用广泛，可影响机体多种器官组织。,26,PPT学习交流,药物作用的选择性,影响因素细胞结构的差异是药物的选择性作用的基础。机体不同部位的组织细胞结构不同，对药物的亲和性、反应性、敏感性不同，因而表现出药物作用的选择性。,6/8/2020,27,PPT学习交流,兴奋（excitation）机体器官原有的功能增强。抑制（inhibition）机体器官原有的功能减弱。,（二）药理效应的基本类型,28,PPT学习交流,直接作用药物对接触的部位产生的作用。间接作用药物的直接作用经机体的反射调节后产生的作用。,（二）药理效应的基本类型,29,PPT学习交流,局部作用药物吸收入血之前在用药部位产生的作用。吸收作用药物吸收入血之后分布到机体组织、器官所产生的作用。,（二）药理效应的基本类型,30,PPT学习交流,二、治疗作用与不良反应,治疗作用therapeuticeffect符合用药目的、利于疾病防治的药物作用。不良反应adversedrugreaction,ADR指那些不符合用药目的、并引起病人其他病痛或危害的反应。,药物作用的二重性,31,PPT学习交流,（一）治疗作用,对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，又称为治本。对症治疗：又称为治标，用药目的在于改善疾病症状。替代疗法或补充疗法,32,PPT学习交流,临床用药的原则“急则治其标，缓则治其本”，“标本兼治”。替代疗法和补充疗法，因无法去除病因，所以与对因治疗还是有区别的。,对因与对症治疗,33,PPT学习交流,（二）不良反应（ADR）,副作用sideeffect毒性反应toxicreaction后遗效应aftereffect停药反应withdrawalreaction特异质反应idiosyncrasy变态反应allergicreaction耐受性tolerance依赖性dependence,34,PPT学习交流,药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用。特点:轻微的不适或痛苦。可预知而难以避免（有些副作用可采用联合用药加以纠正）。药物选择性低是其产生的基础。,副作用(sideeffect),35,PPT学习交流,剂量过大或疗程过长而导致药物在体内蓄积引起的严重反应，给病人带来痛苦危害大，甚至危及生命。,毒性反应(toxicreaction),36,PPT学习交流,急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)致突变（mutagenesis）致畸胎（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）,毒性反应(toxicreaction),37,PPT学习交流,一般较严重，危害大，甚至可危及生命本质上是药理效应的进一步增强和延续肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生可以预知，不应该发生，应尽力避免,毒性反应(toxicreaction),38,PPT学习交流,由于长期用药，突然停药或减量太快，使原有疾病加剧。又称反跳现象。病情控制后，应逐渐减量，缓慢停药。,停药反应(withdrawalreaction),39,PPT学习交流,停药后血药浓度下降至阈浓度以下，仍然残存的药理效应。,后遗效应(aftereffect),40,PPT学习交流,又称过敏反应（hypersensitivereaction）。是药物引起的免疫反应。与药物的药理作用、剂量大小无关，而与病人的特异体质有关的一种病理性免疫反应。包括免疫学中的各种免疫反应。,变态反应(allergicreaction),41,PPT学习交流,对药物产生的遗传异常性反应。少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质可异于常人。与药物的作用有关，反应严重程度与剂量成比例。药理拮抗药救治有效。,特异质反应(idiosyncrasy),42,PPT学习交流,耐受性（tolerance）,连续用药后机体对药物的反应性降低，必须增加药物剂量才可保持原有的药效。快速耐受性慢性耐受性,43,PPT学习交流,依赖性（dependence）,长期连续应用麻醉药品，使机体产生了心理和生理的依赖，停药后，主观上要求继续用药的现象。精神依赖性（心理）、躯体依赖性（生理）,44,PPT学习交流,三、量效关系,（一）概念（二）药物的效应种类及量效曲线（三）量效曲线的意义,45,PPT学习交流,（一）概念,量效关系(doseeffectrelationship)药物的效应在一定范围内与其剂量或血药浓度呈一定关系。量效曲线(doseeffectcurve)以效应的强度为纵坐标、剂量或血药浓度为横坐标绘图所得的曲线，表示量效关系。,46,PPT学习交流,（二）药物效应的种类及其量效曲线,量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse),47,PPT学习交流,个体的效应指标以数量的增减或分级来表示，可用具体数量、或用最大反应的百分率表示。药物的效应为连续增减的变量。如血压、心率或尿量的增加减少等。,量反应,48,PPT学习交流,量反应的量效曲线,直方双曲线,对称的形曲线,49,PPT学习交流,效能（efficacy）效价强度（potency）,量效曲线的意义,评价药物作用强度,50,PPT学习交流,药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如有效/无效，存活/死亡，出现/不出现，惊厥/不惊厥。主要指群体的效应。以反应发生的阳性率表示。必须用多个动物或多个实验标本进行实验。,质反应,51,PPT学习交流,质反应量效曲线的意义,1.几个特定位点半数有效量（50effectivedose，ED50）半数致死量（50lethaldose，LD50）ED99：99%有效量；ED95：95%有效量；LD1：1致死量；LD5：5%致死量。斜率：反映阳性反应的离散趋势。,52,PPT学习交流,治疗指数安全范围,质反应量效曲线的意义,2.评价药物安全性,53,PPT学习交流,治疗指数（therapeuticindex，TI）,指LD50/ED50的比值其值越大，表示药物越安全并非绝对安全,54,PPT学习交流,ED95LD5之间的距离其值越大，表示药物越安全,安全范围,55,PPT学习交流,治疗指数和安全范围不能预期与剂量无关的过敏反应以及特殊类型的慢性毒性发生应结合其他指标如：可靠安全系数LD1/ED99,评价药物安全性,56,PPT学习交流,按其作用机制性质不同，分为：酶的影响作用离子通道影响核酸代谢作用于载体影响免疫功能与受体结合,四、药物作用机制,57,PPT学习交流,药物与受体,（一）受体（二）受体与药物的相互作用（三）作用于受体的药物分类（四）受体与信号转导,58,PPT学习交流,（一）受体(receptor),受体是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质。如神经递质、激素、自身活性物质、药物等,59,PPT学习交流,多数位于细胞膜，少数存在于胞质、胞核。同一种受体在不同组织中的含量和分布不同，但病理状态及药物可影响其数量及分布。受体具有亚型多样性，表现不同的效应。,分布与亚型*受体,60,PPT学习交流,受体与配体结合的特性,高亲和力灵敏性特异性饱和性竞争性可逆性多样性,61,PPT学习交流,（二）受体与药物的相互作用,62,PPT学习交流,D：药物；R：受体；DR：药物受体复合物；E：效应,D,R,E,K1,K2,R,D,药物与受体的作用方式,63,PPT学习交流,亲和力：药物与受体结合的能力。内在活性：药物激动受体产生效应的能力。,3.受体与药物作用的评价指标,64,PPT学习交流,（三）作用于受体的药物分类,激动药(Agonist)既有较强的亲和力，又有内在活性的药物。拮抗药(Antagonist)有较强亲和力而无内在活性的药物。,65,PPT学习交流,根据内在活性将激动药分为：完全激动药(fullagonist)有强的亲和力和较强的内在活性；部分激动药(partialagonist)有强的亲和力和有较弱的内在活性。,激动药(agonist),66,PPT学习交流,拮抗药(antagonist),拮抗药分为两类竞争性拮抗药(competitiveantagonists)非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonists）,67,PPT学习交流,(四)受体的调节,向上调节（upregulation）长期用拮抗药后受体数目增加，反应性增强向下调节（downregulation）长期用激动药后受体数目减少，反应性下降。,68,PPT学习交流,第三节药物代谢动力学,69,PPT学习交流,内容,第一药物的体内过程第二药物的速率过程,70,PPT学习交流,第一节药物的体内过程,指药物经过给药部位进入血液循环直至排出机体的过程。包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程。,71,PPT学习交流,药物,吸收,游离药物,靶组织结合游离,储存组织结合游离,结合药物,代谢产物,排泄,生物转化,代谢产物,排泄,排泄,血浆,分布,分布,72,PPT学习交流,一、药物的转运,药物的转运方式主要有：被动转运主动转运,73,PPT学习交流,被动转运(passivetransport),药物从生物膜的高浓度一侧向低浓度另一侧转运，又称下山转运。转运的速度依赖于膜两侧的浓度差。,74,PPT学习交流,被动转运的特点,顺差不耗能不需要载体无饱和现象无竞争性抑制现象,75,PPT学习交流,主动转运(activetransport),指药物不依赖膜两侧的浓度差的转运，由膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，又称为逆浓度梯度转运或上山转运(up-hilltransport)。,76,PPT学习交流,主动转运的特点,需要消耗能量需要载体有饱和现象有竞争性抑制现象当膜一侧的药物转运完毕后转运停止,77,PPT学习交流,二、药物的体内过程,吸收分布生物转化排泄,78,PPT学习交流,(一)吸收(absorption),指药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收快慢影响起效快慢；吸收程度影响效应强弱。,79,PPT学习交流,(一)吸收(absorption),常用给药途径吸收快慢依次为：肌肉注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤贴剂。临床急救常采用静脉给药，口服给药最为常用，简便、安全。,80,PPT学习交流,口服吸收与首过消除,首关消除(firstpasselimination，首过代谢，firstpassmetabolism)口服给药时，药物吸收未进入体循环前，部分药物被胃肠道和肝脏的酶灭活代谢，使进入体循环的活性药量减少的现象。,81,PPT学习交流,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的比例。在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。,82,PPT学习交流,药物与血浆蛋白结合,药物吸收进入血液，要与血浆蛋白结合，以游离型和结合型两种形式存在，两者间处于动态平衡。结合型药物不易跨膜转运并暂时失去药理活性，是药物在体内的储存形式。游离型药物能跨膜转运及发挥药理活性。,83,PPT学习交流,血浆蛋白结合特点,可逆性（Reversibleequilibrium）可饱和性（Saturable）非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）,84,PPT学习交流,再分布(redistribution),药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。,85,PPT学习交流,生理屏障,限制药物转运而形成特殊的屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)等。,86,PPT学习交流,(三)生物转化(biotransformation),药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。又称代谢过程。生物转化的主要器官是肝脏，此外其他组织如肠黏膜、肾、肺、和血液等也参与药物的转化。,87,PPT学习交流,生物转化过程,相包括氧化、还原和水解反应.相与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，提高代谢物的极性，增加其水溶性，利于从肾随尿排出。,88,PPT学习交流,生物转化的结果,药理活性发生改变。大多数药物经转化后活性减弱或消失，称为灭活；少数药物经生物转化后被活化。提高药物的代谢物的水溶性，促进排泄。,89,PPT学习交流,生物转化的催化酶,生物转化需要酶的催化。有专一性酶和非专一性酶两大类：专一性酶其催化作用选择性强；非专一性酶主要是肝药酶。,90,PPT学习交流,肝药酶,促进药物在肝脏进行生物转化的肝微粒体具有混合功能的氧化酶系统。肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)组成。,91,PPT学习交流,药肝酶特性,非专一性多态性多种亚型，其亚型的变异已达50多种。个体差异大活性可变：易受药物、病理等因素的影响。,92,PPT学习交流,肝药酶的诱导和抑制,肝药酶诱导剂能够增强肝药酶活性的药物苯巴比妥肝药酶抑制剂能够减弱肝药酶活性的药物氯霉素,93,PPT学习交流,(四)排泄,药物原形及其代谢产物排出体外的过程称为药物的排泄。主要排泄器官是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺等。,94,PPT学习交流,第二体内药物的速率过程,药物的体内过程是动态过程，必然导致血液、组织器官的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运过程，称为动力学过程或速率过程。,95,PPT学习交流,药物消除的速率过程,一、时量曲线二、速率类型,96,PPT学习交流,时量曲线,time,concentration,Peakconcentration,吸收分布相,代谢排泄相,维持时间,潜伏期,残留期,MECfordesiredresponse,治疗剂量窗,AUC,MECfortoxicresponse,97,PPT学习交流,曲线下面积（AUC）,areaunderthecurve，AUC由时量曲线与坐标横轴围成的面积，是C随T变化的积分值，它与药物吸收的总量成正比。,98,PPT学习交流,生物利用度(F),bioavailability，F指药物经血管外给药，被吸收进入体循环的百分数。绝对生物利用度相对生物利用度,99,PPT学习交流,绝对生物利用度(F),因为AUC与药物吸收总量成正比，因此血管外给药AUC（ev）与静脉给药AUC（iv）比值的百分数表示绝对生物利用度。,100,PPT学习交流,相对生物利用度（F）,相对生物利用度：以同一给药途径比较测试药物AUC(test)与标准药物AUC(standard)比值的百分数。评价不同厂家同一制剂或同一制剂不同批号药品被吸收利用的情况。,101,PPT学习交流,生物利用度计算公式,绝对生物利用度：相对生物利用度：,102,PPT学习交流,二、消除速率的类型,血药浓度的衰减为药物的消除，消除的速率有两种类型，即一级速率和零级速率，也叫一级消除动力学和零级消除动力学。,103,PPT学习交流,一级消除动力学,单位时间内体内药物按恒定比例消除，又称恒比消除。C-T曲线呈直线，故又称为线性动力学，为药物浓度低而机体消除药物能力有余时，绝大多数药物属此消除类型.,104,PPT学习交流,一级动力学特点,单位时间内消除的药量与血浓成正相关.药物半衰期t1/2为固定值.一次给药，经过5个t1/2基本消除完.多次给药，经过5个t1/2达到稳态浓度.,105,PPT学习交流,零级消除动力学,单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，又称恒量消除。C-T曲线呈曲线，也称为非线性动力学。药物浓度高而机体消除药物能力饱和时，此形式消除药物很少。,106,PPT学习交流,零级消除动力学,体内药物浓度远高于消除能力时，机体以最大消除速率消除，即按恒定的量消除，即零级速率。极少数药物用量大时，先按恒定的极限量即零级动力学消除。随着血药浓度降低，转为一级动力学消除。,107,PPT学习交流,零级消除动力学特点,单位时间内消除的药量与血浓无关药物半衰期t1/2不是固定值.,108,PPT学习交流,四、药动学参数及其意义,表观分布容积(Vd)血浆清除率(CL)半衰期（t1/2）生物利用度(F)稳态血药浓度,109,PPT学习交流,1.表观分布容积(Vd),apparentvolumeofdistribution，Vd假设体内药物达到均匀分布时测得的血药浓度，推算药物应占有的体液容积。,110,PPT学习交流,表观分布容积(Vd),公式：为体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDCD和C则是任意时间体内药量与血药浓度。实际上体内药物不是均匀分布，故Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积。,111,PPT学习交流,表观分布容积(Vd),意义：计算达到满意疗效时，应给予的药量。根据血药浓度推断体内药物的存留量。需达到有效的血药浓度的给药量。推测药物在体内的分布范围。,112,PPT学习交流,2.血浆清除率(CL),血浆清除率(plasmaclearance，CL)指单位时间内，多少容积血浆中的药物被清除干净，单位为Lh-1。是肝肾等药物清除率的总和。反映机体肝、肾功能状态，清除药物的能力,113,PPT学习交流,血浆清除率(CL),来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被