解热镇痛药和非甾体抗炎药ppt课件

第六章,AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents,解热镇痛药和非甾体抗炎药,1,PPT学习交流,概述,解热镇痛药与镇痛药的区别？,非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？,解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？,2,PPT学习交流,5-氢过氧化二十碳四烯酸,与炎症相关的代谢过程,3,PPT学习交流,概述,非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？,抗炎药物,非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素,甾体类：具有甾体结构的糖皮质激素类,两者在结构与作用机制上皆不相同,4,PPT学习交流,概述,解热镇痛药与镇痛药的区别？,解热镇痛药是一类具有退热、减轻局部钝痛的药物。主要作用于外周神经系统，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人体温，其中多数具有抗炎、抗风湿作用,解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？,5,PPT学习交流,第一节解热镇痛药,Antipyreticanalgesics,6,PPT学习交流,解热镇痛药的作用特点,该类药物降低发热体温至正常，对正常体温无影响解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性-大多数有抗炎、抗风湿作用,7,PPT学习交流,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体止痛效果慢性钝痛任何剧痛成瘾性无成瘾性有成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,8,PPT学习交流,解热镇痛药作用机制,解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成-这类药物多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶作用-解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,近年来研究表明前列腺素（PG）为一种导致发热物质,虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但前列腺素的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。,体温调节中枢，起维持体温平衡作用,9,PPT学习交流,解热镇痛药分类,水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）,这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,副作用低应用较广,按化学结构分类,毒副作用大应用不如水杨酸广泛,对乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用,重点,重点,10,PPT学习交流,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸类药物发展历程,11,PPT学习交流,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,水杨酸类药物发展历程,12,PPT学习交流,阿司匹林,2-乙酰氧基苯甲酸,2-Acetoxybenzoicacid,乙酰水杨酸,Aspirin,1,2,水杨酸类药物,13,PPT学习交流,酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行,水解反应：水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化,理化性质,14,PPT学习交流,Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,鉴别反应,15,PPT学习交流,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,鉴别反应,16,PPT学习交流,作用机制,为不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂,17,PPT学习交流,体内代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。,18,PPT学习交流,临床应用,百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。,老药新用,抑制血小板中血栓素A2的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用,阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究表明对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展。,19,PPT学习交流,老药新用,20,PPT学习交流,缺点：胃肠道刺激,游离-COOH，酸性，PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻,阿司匹林的副作用是什么？,21,PPT学习交流,结构改造,掩蔽-COOH,方法：,成盐成酰胺成酯5位加氟代苯,水杨酸衍生物，P237,氟苯柳,22,PPT学习交流,是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,拼合原理(combinationprinciples)：,知识拓展,23,PPT学习交流,构效关系,SalicylicAcid阴离子是活性的必要结构,如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。,羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失,24,PPT学习交流,解热镇痛药物案例分析1,患者，男性，36岁，常年有胃痛病症，有胃溃疡病史。服用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡：-1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？-2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？-3.结合学习过的药学知识，你对患者的建议是什么？,25,PPT学习交流,在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，其毒性太大，临床上已不用在1887年合成非那西汀对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著70年代发现其对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，因此被各国陆续废弃使用,发展历程,苯胺类药物,26,PPT学习交流,1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物,发现-Paracetamol,非那西汀,对乙酰氨基酚,苯胺类药物,27,PPT学习交流,对乙酰氨基酚,Paracetamol,扑热息痛,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide,4,苯胺类药物,28,PPT学习交流,稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关水解性：在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应：水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,水解,蓝紫色,理化性质,29,PPT学习交流,代谢途径,成人,儿童,30,PPT学习交流,代谢与不良反应,中毒如何解救？,31,PPT学习交流,与阿司匹林比较,解热镇痛作用与阿司匹林相当。无抗炎作用（除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用）对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性。,阿司匹林,对乙酰氨基酚,32,PPT学习交流,解热镇痛药物案例分析2,一名3岁的男孩被母亲送到急诊室，这位母亲证实，男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。医生为男孩紧急洗胃后，还需要做进一步的治疗。-1.大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用，产生的机制是什么？-2.作为药师，你认为应该采取何种治疗方案？,33,PPT学习交流,解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，结构改造扑热息痛，结构，命名，性质，中毒解救掌握拼合原理设计药物,学习要求,34,PPT学习交流,第二节非甾体抗炎药,NonsteroidalAntiinflammatoryAgents,炎症：是机体对感染的一种防御机制，主要表现为：红肿、疼痛等。,35,PPT学习交流,5-氢过氧化二十碳四烯酸,一概述-与炎症相关的代谢过程,36,PPT学习交流,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。仅能缓解症状，对病原菌所致的炎症无效。-长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应,抗炎药物的临床作用,除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用,37,PPT学习交流,抗炎药物的分类,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,1，2-苯并噻唑类,吡罗昔康,重点,熟悉,38,PPT学习交流,二芳基烷酸类药物,芳基烷酸类,芳基丙酸类,芳基乙酸类,吲哚乙酸类,其他芳基乙酸类,：双氯芬酸钠,：吲哚美辛,布洛芬,萘普生,重点,重点,39,PPT学习交流,芳基乙酸类药物,1.吲哚乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,色氨酸5-羟色胺,40,PPT学习交流,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的300多个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚美辛(lndomethacin)抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,吲哚乙酸类药物,41,PPT学习交流,（Indomethacin）,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸/吲哚乙酸类/消炎痛（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）,吲哚乙酸类药物,吲哚美辛,42,PPT学习交流,酸性：pKa=4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在pH28时较稳定。室温空气中稳定，但对光敏感。脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚，可以被氧化成有色物质鉴别反应：本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,酸性,理化性质,43,PPT学习交流,吲哚美辛吸收与代谢,口服吸收迅速-23小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）-吲哚美辛为酸性物质（pKa=4.5）,吲哚美辛,44,PPT学习交流,结合,水解,脱甲基,三个途径代谢：,吲哚美辛的代谢,10%结合,水解,50%去甲基,水解,结合,45,PPT学习交流,吲哚美辛临床作用,强力镇痛消炎药-约为保泰松的25倍-解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚-镇痛作用为阿司匹林的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重,46,PPT学习交流,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代,齐多美辛,为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,结构改造,47,PPT学习交流,舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好,5-位的甲氧基可被-F取代；吲哚环N=可被-CH=代替,48,PPT学习交流,吲哚美辛的合成,49,PPT学习交流,Fischer吲哚合成,是一个常用的合成吲哚环系的方法，由赫尔曼埃米尔费歇尔在1883年发现。反应是用苯肼与醛、酮在酸催化下加热重排消除一分子氨，得到2-或3-取代的吲哚;,50,PPT学习交流,吲哚美辛的合成,51,PPT学习交流,吲哚美辛的合成,吲哚美辛,对甲氧基苯胺,重氮化还原,对甲氧基苯肼,乙醛缩合,对氯苯甲酰氯,酰化,乙酰丙酸,环合,水解,对氯苯甲酰对甲氧基苯肼,乙醛缩对甲氧基苯肼,52,PPT学习交流,芳基乙酸类药物,1.其他芳基乙酸类,代表药：双氯芬酸钠,邻氨基苯乙酸的结构羧酸取代与抗炎活性相关非共面的两个苯环有利于其与环氧酶的活性部分结合,53,PPT学习交流,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,三种作用机制,54,PPT学习交流,抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热,药效,55,PPT学习交流,发展历程,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,作用增强副作用降低,三芳基丙酸类药物,56,PPT学习交流,Ibuprofen,-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸/异丁苯丙酸（R、S）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid含有手性碳，临床使用消旋体。,布洛芬,芳基丙酸类药物,57,PPT学习交流,体内代谢,芳基丙酸类药物,治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等,58,PPT学习交流,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环,在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位,S构型,在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。,羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，消炎作用增强,P250,59,PPT学习交流,ACEI和ARB均为一线抗高血压药物，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统。通过对卡托普利的研发历程进行分析，回答下列问题：,ACEI和ARB药物案例分析,1.ACEI和ARB均作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，说出这两类药物作用机制的区别。,作业点评,2.为什么多数ACEI结构均为脯氨酸的类似物，而且大多数为前药上市？,3.卡托普利的巯基能够增强药物与ACE结合，为什么目前上市的ACEI更多的是分子内不含巯基的ACEI?,要点：,ACEI,ARB,抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成,选择性阻断血管紧张素II与血管紧张素II受体的结合,抑制缓激肽降解,药物研发历程；与酶的作用位点；,类似物,提高生物利用度；改善巯基的副作用；,前药,要点：巯基带来的副作用,60,PPT学习交流,患者张某因患有冠心病，平时随身带有硝酸甘油片。一天外出时，突发心绞痛，随行朋友立即将硝酸甘油片给他口服用药，但几分钟后症状并未缓解，朋友再次给张某口服服用药后，依旧疼痛严重没有明显的缓解，迅速呼叫急救车。经过医务人员的及时救治，患者症状逐渐缓解，并脱离了危险：,NO供体药物案例分析,1.硝酸甘油是防治冠心病心绞痛的特效药，为什么在心绞痛发作时会没有效果？,作业点评,2.硝酸甘油使用时需要注意什么？,要点：给药途径的问题，并说明原因,要点：,注意的方面,给药途径,耐药性,给药要求,药物的保存,61,PPT学习交流,非甾体抗炎药物的分类,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,1，2-苯并噻唑类,吡罗昔康,重点,熟悉,回顾,62,PPT学习交流,芳基烷酸类药物,芳基烷酸类,芳基丙酸类,芳基乙酸类,吲哚乙酸类,其他芳基乙酸类,：双氯芬酸钠,：吲哚美辛,布洛芬,萘普生,重点,重点,63,PPT学习交流,吲哚美辛,结构特点,性质,水解反应,药效,结构改造,芳基乙酸类药物,合成,结构上需要怎样的变化呢？,鉴别反应,64,PPT学习交流,双氯芬酸钠,结构特点,药效,芳基乙酸类药物,构效,65,PPT学习交流,布洛芬,芳基乙酸类药物,结构特点,药效,构效关系,66,PPT学习交流,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环,在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位,S构型,在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。,羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，消炎作用增强,P250,67,PPT学习交流,非甾体抗炎药物的分类,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,1，2-苯并噻唑类,吡罗昔康,重点,熟悉,回顾,68,PPT学习交流,又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,四1，2-苯并噻嗪类,69,PPT学习交流,结构特点,芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定,多显酸性，其pKa值在46之间。,1，2-苯并噻嗪类,70,PPT学习交流,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；又名炎痛喜康。吡罗昔康的三氯甲烷溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色,1，2-苯并噻嗪类,吡罗昔康,（Piroxicam）,71,PPT学习交流,药物代谢,72,PPT学习交流,吡罗昔康(Piroxicam),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,73,PPT学习交流,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药的研究方向和进展,知识拓展,74,PPT学习交流,研究方向,双重抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂选择性COX-2抑制剂,75,PPT学习交流,COX至少有两种异构体存在，即COX-1和COX-2，-COX-1有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用，-COX-2介导疼痛、炎症和发热等反应-非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1,两种环氧酶的区别,COX-2抑制剂：塞利西布,目前进展,76,PPT学习交流,掌握非甾体抗炎药的结构类型、代表药掌握芳基烷酸类的类型，构效关系熟悉昔康类的结构通式，作用特点掌握典型药物的吲哚美辛、布洛芬；熟悉吡罗西康、双氯芬酸钠熟悉COX-1和COX-2结构和作用的差别；了解选择性COX-2抑制剂的结构特点了解其他相关非甾体抗炎药物,学习要求,77,PPT学习交流,ThankYou!,78,PPT学习交流,回顾,解热镇痛药与镇痛药的区别？,非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？,解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？,解热镇痛药和非甾体抗炎药,79,PPT学习交流,解热镇痛药分类,水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）,这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,按化学结构分类,重点,重点,80,PPT学习交流,目前对风湿性疾病的分类主要包括：自身免疫性风湿病（如类风湿性关节炎就属此类)治标是控制炎症，消肿止疼；治本是调节免疫、内分泌代谢性风湿病(如痛风)调节饮食；降低尿酸值、感染性风湿病(如结核性关节炎)退行性风湿病(如骨质增生性关节灸)治疗同时补钙遗传性风湿病(如褐黄病)以及其他以关节炎为主要表现的全身性疾病祛风除湿、活血散结。风湿病涉及的范围很广，与临床各科几乎都有关系，如内科、骨科、皮肤科、口腔科、眼科、放射科等，同时还是临床免疫学科的重要组成部分。,关于风湿,81,PPT学习交流,风湿病指主要侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等部位的疾病。在现代医学概念中风湿病是风湿性疾病的简称，泛指影响骨、肌肉及其周围软组织，如滑囊、肌腱、筋膜、血管、神经等一大组疾病。风湿性疾病包含弥漫性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、干燥综合症、炎性肌病、硬皮病、混合性结缔组织病、白塞病等）、系统性血管炎、脊柱关节病（如强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特综合症等）、骨关节炎、骨质疏松症等上百种以上的以累及骨、关节等结缔组织为主的疾病总称。,目前对风湿性疾病的分类主要包括：自身免疫性风湿病（如类风湿性关节炎就属此类)治标是控制炎症，消肿止疼；治本是调节免疫、内分泌代谢性风湿病(如痛风)调节饮食；降低尿酸值、感染性风湿病(如结核性关节炎)退