第二章外周神经系统药理.ppt

第二章外周神经系统药理,第一节胆碱受体激动药第二节抗胆碱酯酶药第三节胆碱受体阻断药第四节肾上腺素受体激动药第五节肾上腺素受体阻断药,一、简述传出神经、受体、介质分类（一）传出神经的解剖分类交感神经（分节前和节后纤维）植物神经传出神经副交感神经（分节前和节后纤维）运动神经（无节前和节后纤维之分）,概述,（二）传出神经的递质,介质（递质）：系传出神经系统中，当神经冲动到达神经末梢时，由末梢部位释放出的可传递兴奋信息一类化学物质。乙酰胆碱（Ach）介质去甲肾上腺素（NA或NE）由胆碱能神经末梢所释放的乙酰胆碱与突触后膜上的受体结合，引起效应器或下一级神经原兴奋或抑制。乙酰胆碱在数毫秒可被胆碱酯酶水解失活。水解产物胆碱又被神经末梢摄取，再合成乙酰胆碱。由肾上腺素能神经释放的去甲肾上腺素与效应细胞膜上的受体结合，产生一系列生理生化过程。进入突触间隙的去甲肾上腺素（约90%）由突触前膜摄取，重新进入囊泡内储存，有一部分被单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚氧化甲基转移酶（COMT）破坏。,（三）传出神经的受体,受体：传出神经所支配的效应细胞膜上或膜内能与介质发生反应的物质。按受体所作用的介质可分为：M1：植物神经节和胃肠道M-胆碱受体M2：心脏（毒蕈碱型）M3：平滑肌和腺体胆碱受体N1受体：植物神经节受体N-胆碱受体（烟碱型受体）N2受体：神经肌肉接头处肾上腺素受体:1、2肾上腺素受体肾上腺素受体:1、2心脏支气管、血管平滑肌细胞膜,（四）传出神经递质作用,1胆碱能神经兴奋的作用心跳减慢皮肤黏膜、内脏、骨骼肌血管扩张，血压下降M样作用支气管、胃肠平滑肌收缩瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小腺体分泌增加N样作用:骨骼肌收缩,（四）传出神经递质作用,2.去甲肾上腺素能神经兴奋的作用样作用皮肤黏膜、内脏、骨骼肌血管收缩血压升高虹膜辐射肌收缩瞳孔扩大心脏兴奋，心收缩力加强，心跳加快（1）样作用支气管、胃肠平滑肌舒张（扩张）（2）,（五）传出神经药物作用机理,拟似药(激动药)：拟胆碱药、拟肾上腺素药1.直接作用于受体拮抗药(阻断药)：抗胆碱药、抗肾上腺素药影响递质的生物转化：抗胆碱酯酶药(新斯的明)2.影响递质影响递质的转运和贮存：麻黄素促进NA的释放氨甲酰胆碱促进Ach的释放,第一节胆碱受体激动药,第二节抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药：是一类能与胆碱酯酶结合，使其丧失水解乙酰胆碱活性的药物。胆碱酯酶受到抑制，导致乙酰胆碱在神经突触部位“蓄积”，从而延长与增加了乙酰胆碱在体内的作用，表现出胆碱受体被激动的效应。分类：可逆性抑制剂：新斯的明、毒扁豆碱不可逆性抑制剂：有机磷酸酯类适应症：胃肠、膀胱紊乱；青光眼；重症肌无力；抗胆碱药中毒；驱虫杀虫(3),常用抗胆碱酯酶药,第三节胆碱受体阻断药（抗胆碱药）,抗胆碱药指能与乙酰胆碱竞争受体，阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体结合，进而产生抗乙酰胆碱的作用。可以分为M-胆碱受体阻断药和N-胆碱受体阻断药。一、M-胆碱受体阻断药即节后抗胆碱药，以阿托品为代表，能阻断副交感神经节后纤维支配效应器上M胆碱受体，对抗乙酰胆碱及拟胆碱药的作用。常用药物有阿托品山莨菪碱东莨菪碱,作用：阻断M胆碱受体，（1）松弛平滑肌：对正常较弱，强烈收缩明显（2）抑制腺体分泌：唾液、支气管、胃肠道、汗腺腺体明显（3）松弛虹膜括约肌：使瞳孔扩大。（4）心血管系统：正常无明显作用，较大剂量时能解除迷走神经对心脏的抑制作用，扩张小血管。（5）解毒作用：解有机磷酸酯类中毒（6）中枢神经系统：大剂量能透过血脑屏障，出现兴奋中枢作用，中毒时先兴奋，后抑制。,*阿托品,应用：（1）解除平滑肌痉挛；（2）抑制腺体分泌，作为麻醉前给药（3）散瞳，用于虹膜炎和周期性眼炎治疗；（4）抗休克，大量阿托品静脉注射，扩张血管，增加血流量，改善微循环（5）解毒：用于拟胆碱药或有机磷农药中毒解药。因本品作用广泛，副作用多，必须诊断后给药。不良反应：（1）抑制腺体分泌，继发性胃肠扩张，引起口干和便秘，尿潴留，肠管蠕动减弱，饲草过度发酵，造成胃肠过度扩张；（2）中枢兴奋，肌肉震颤，兴奋不安，严重时呼吸麻痹死亡。中毒时可用毛果芸香碱、新斯的明等拟胆碱药解救。,作用：阻断M胆碱受体，与阿托品相似，对腺体分泌抑制作用与瞳孔扩大作用较阿托品强；对胃肠、支气管平滑肌作用较弱；对中枢较外周作用强，除马属动物呈兴奋作用外，其他动物呈镇静、催眠乃至麻醉作用，与氯丙嗪有协同作用。应用：与氯丙嗪合用，作为马、牛、犬的麻醉药；作为麻醉前给药。与解磷定合用治疗有机磷酸酯类中毒。不良反应：口干、心率加快、血压升高等溴化甲基东莨菪碱中枢神经作用弱，能降低腹泻引起的的肠管过度蠕动和分泌，常与庆大霉素等合用，治疗细菌性肠炎。,*东莨菪碱（洋金花中提取）,山莨菪碱（从唐古特莨菪提取）,作用：阻断M胆碱受体，“654”为天然品，“654-2”为人工合成品，作用及用途均与阿托品相近，解除胃肠平滑肌痉挛和心血管抑制作用与阿托品相似，但抑制腺体分泌、散瞳作用、中枢兴奋作用小，因此具有选择性高，副作用小，毒性低等优点。应用：替代阿托品用于疝痛、中毒性休克、有机磷酸酯中毒解救，内脏平滑肌解痉。近年来发现它具有防止血小板凝集和血管栓塞等作用。不良反应：中毒用毛果芸香碱或毒扁豆碱等解救,硝甲阿托品,半合成品，作用比阿托品强大，分中子季铵离子能防止其进入中枢神经系统，只对外周起作用。主要用作胃肠道平滑肌解痉药。,后马托品和优卡托品,为人工合成的扁桃酸，对胃肠道和心血管的作用比阿托品弱时间较短。但散瞳作用快，消除迅速，常用于眼科。,甘罗溴铵,为季铵盐类，减少唾液分泌作用比阿托品强，麻醉前给药比阿托品和东莨菪碱更安全。,甲胺太林和苯胺太林,为人工合成季铵盐类，主要用作平滑肌松弛药、胃肠解痉药和抗溃疡药，常用于母马的直肠触诊。托品酰胺：常用于眼科检查。,二、N-胆碱受体阻断药兽医上主要选用N2受体阻断药，作用于神经肌肉接头，阻碍神经冲动传递，使骨骼肌松弛。又称骨骼肌松弛药。非去极化型(竞争型)：与乙酰胆碱竞争N2受体，可逆性占住受体而不兴奋受体，阻止乙酰胆碱的去极化，使骨骼肌松弛。常用药：筒箭毒碱、阿曲库胺、潘冠罗宁、维库罗宁适应症：外科手术（眼科）；麻痹制动（野生动物）；扩瞳（鸟类和爬行类）去极化型(非竞争型)：与内源性乙酰胆碱共同作用于终板后膜上N2受体，使终板后膜持续去极化而不能复极化，冲动传导阻滞，骨骼肌麻痹。多数动物出现肌肉麻痹之前常见短暂肌肉震颤（数秒）。常用药：*琥珀胆碱适应症：同非去极化型，不用于鸟类，只用于马和野生动物。,潘冠罗宁,为人工合成的氨基固醇类非去极化型肌松药，药效强，静注后2-3min起效，作用时间30-45min，为长效阻断剂，重复给药易蓄积，常用小动物的肌松剂。,。,阿曲库胺,可用于肝、肾功能不全动物，静注后2-3min起效，作用时间20-35min，为短效阻断剂，不蓄积，常用小动物的肌松剂。,在肝内代谢，由胆汁排泄，肝、肾功能不全会延长其作用。作用维持时间与潘冠罗宁相似，作用强度为其1/3-1/2，对心血管作用小。,维库罗宁,琥珀胆碱,作用：为人工合成品，能与运动终板膜上N2受体结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的去极化作用，其肌松作用不能被抗胆碱酯酶药对抗。本品为超短时去极化型肌松药，肌注后2-3min起效，维持10-30min，肌松顺序，最早为头、眼部肌肉，随后是喉、胸、腹肌、四肢肌肉，最后为膈肌。应用：肌松性保定药，常用于梅花鹿锯茸或野生动物断角时保定。也用于马、狗、猫用做外科手术辅助麻醉药。不良反应：用药时可使唾液腺和支气管腺大量分泌，为避免发生呼吸道阻塞，在给药前注射小剂量的阿托品，反刍动物用药前要停食半天。有机磷驱虫药能抑制胆碱酯酶的活性，增加了动物的敏感性，驱虫期间禁用。中毒时可用阿托品解救。,中枢性骨骼肌松弛剂,作用：选择性抑制和断脊髓、脑干、和大脑皮层下区域的连接神经元或联络神经元的冲动传导，引起骨骼肌松弛。应用：主要用作大中家畜的辅助麻醉药；与硫喷妥、氯胺酮和塞拉嗪合用，可诱导和维持麻醉。,愈创木酚甘油醚,第四节肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药又称拟肾上腺素药，能与肾上腺素受体结合，并激动受体，产生与肾上腺素相似的药理用。按结构分类：儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺非儿茶酚胺类：麻黄碱根据它对、受体选择性的不同，可分为以下三类：受体激动剂：去甲肾上腺素兼受体激动剂：肾上腺素、麻黄碱受体激动剂：异丙肾上腺素,肾上腺素,（一）性状肾上腺素为肾上腺髓质的主要激素，现以人工合成。天然品为左旋体，人工合成为消旋体。常用其盐酸盐和旧石酸盐，性质不稳定，遇氧化剂、碱、光线及热可缓慢氧化为淡红色-最后为棕色而失效。（二）体内过程肾上腺素内服无效，通常为皮下、肌内注射或静脉注射给药。皮下注射可使血管强烈收缩而减慢吸收；肌内注射时因对骨骼肌血管作用较弱而吸收较快，作用较强而短暂。静脉注射时作用强烈，经一定稀释后可用于急救；肾上腺素经呼吸道吸入，局部扩张支气管。,肾上腺素,（三）药理作用肾上腺素能同时与、受体结合，产生兴奋效应。1心脏肾上腺素对心脏作用最显著，兴奋受体，使心肌收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。但在整体，由于血压升高可以反射性兴奋迷走神经，使心率减慢，但心输出量仍增多。肾上腺素能扩张冠状血管增加心肌供血量，改善心肌供氧，为强效心兴奋药。2血管肾上腺素能兴奋、受体，兴奋受体能使血管收缩；兴奋受体能使血管扩张。皮肤、粘膜和内脏血管以受体占优势，冠状动脉和骨骼肌血管以受体占优势。3平滑肌对支气管平滑肌有松弛作用，有扩张支气管的显著作用。对胃肠平滑肌有松弛作用。4糖代谢：本品能促进糖原分解，升高血糖，促进糖及脂肪代谢。5其他：肾上腺素能促进马、羊汗腺分泌，降低毛细血管通透性，消除荨麻疹、血管神经性水肿。,肾上腺素,（四）临床应用1急救本品可用做麻醉、CO中毒、溺水、过敏性休克等引起的急性心力衰竭或心脏骤停的急救药。用时将0.1%的肾上腺素注射液用生理盐水或葡萄糖注射液10被稀释后缓缓静脉注射或皮下、肌内注射。严重的病例可心脏内注入。2与局麻药配伍在100ml局麻药中加入0.1%肾上腺素0.2ml，可使局部血管收缩，延缓局麻药吸收，延长作用时间，减少手术野渗血。3用于支气管痉挛、荨麻疹、血管神经性水肿及蹄叶炎等过敏反应性疾病。（五）不良反应1大剂量肾上腺素可能引起中毒，粘膜苍白、心率加快、肺水肿、血压下降，最后呼吸和血管中枢麻痹死亡。2与洋地黄或钙制剂合用能对心脏的毒性。肾上腺素能加剧出血性休克症状，使组织缺氧。,麻黄碱,麻黄碱为麻黄科植物麻黄中的生物碱，现以人工合成，常用盐酸盐。（一）药理作用直接兴奋、受体；促进肾上腺素能神经释放递质，进而兴奋受体。收缩外周血管，扩张支气管的作用显著，本品较肾上腺素作用弱而持久，且有较强的中枢兴奋作用。（二）临床应用（1）支气管哮喘本品可扩张支气管和减轻呼吸困难。（2）局部血管收缩药和扩瞳药。如治疗鼻炎。（3）兴奋中枢本品能兴奋呼吸中枢，兴奋大脑，促进血液循环，可用于巴比妥类麻醉药中毒解救。（三）不良反应（1）本品过量或注射过快时，有兴奋中枢作用，动物不安。（2）反复用药，易产生耐受性，需经一定停药期，方可恢复。,药理作用本品主要兴奋受体，对受体作用很弱。（1）血管激动血管1受体，以皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜，甚至骨骼肌血管都有收缩作用。但可使冠状动脉血流量增加。（2）心脏对心脏受体有一定的激动作用，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋作用较肾上腺素弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经，反而使心率减慢。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较肾上腺素为少见。(3)血压有较强的升压作用。可使外周血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高，脉压略加大。较大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，使血压明显升高。(4)其他仅在大剂量时才出现血糖升高，其对中枢神经系统的作用也较弱。,去甲肾上腺素,去甲肾上腺素,（三）临床应用抗休克去甲肾上腺素可以治疗多种原因引起的休克，静脉滴注本品可提高收缩压，维持重要器官供血和有效血容量，改善微循环。但剂量不能过大，以免引起强烈收缩，加重组织缺氧。（四）注意事项1限用于动物休克早期的应急抢救，并在短时间内小剂量静脉滴注。若长期大剂量应用，可导致血管持续地强烈收缩，反而加重组织缺血、缺氧，使休克的微循环障碍恶化。2静脉滴注时严防药液外漏，以免引起局部组织坏死。3.剂量过大可引起肾血管强烈收缩，引起无尿，少尿和肾实质损伤，引起急性肾功能衰竭。,异丙肾上腺素,（一）药理作用本品为受体激动剂，对受体几乎无作用。1支气管比肾上腺素有更强的扩支气管作用（10倍），缓解支气管痉挛。2心脏使心肌收缩力加强，心率增快，传导作用加快。3血管本品对外周血管有扩张作用，血压下降。（二）临床应用1平喘药，治疗急性支气管痉挛2心脏骤停、房室传导阻滞3抗休克适用于各种原因的休克（三）注意事项用于抗休克时，应补充血容量，因为血容量不足时，可导致血压下降而发生危险。,第五节肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药又称抗肾上腺素药，能与肾上腺素受体结合，阻碍去甲肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药与肾上腺素受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。依据结合受体的不同，分为：肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）：酚妥拉明肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）：普萘洛尔,酚妥拉明,（一）药理作用酚妥拉明与受体的结合力弱，作用短暂，为短效受体阻断药。对1受体和2受体的选择性低，但对1受体的阻断作用弱于对2受体的作用。扩张血管，使血压下降，这与其对1受体的阻断作用和对血管的直接扩张作用有关；兴奋心脏，使心脏收缩力增强，心率加快，心输出量增加，这与其阻断2受体和反射性兴奋交感神经有关；拟胆碱作用，使胃肠平滑肌张力增加。（二）临床应用主要用于犬休克的治疗。（三）注意事项应用时需补充血容量，最好与去甲肾上腺素同用。,普萘洛尔(心得安),（一）药理作用有较强的受体阻断作用，但对1受体、2受体的选择性低，可阻断心脏1受体，抑制心脏收缩力，减慢心率，减少循环血流量，降低血压；可阻断平滑肌2受体，使支气管和血管收缩。（二）临床应用主要用于抗心律失常，如犬心脏早搏。,第六节局部麻醉药,局部麻醉药：简称局麻药，是用于局部并能可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，使特定部位和区域丧失痛觉的药物。其特点是对感觉神经有高度选择性，可按照手术需要在一定时间内丧失痛觉，而且作用是可拟的，恢复后组织不留任何损伤。,由三部分亲脂性的芳香烷基组成芳香酯链中间链酰胺链亲水性的烷胺基有利于药物渗入神经组织，有弱碱性，与氢离子结合，结合后的胺基团具有疏脂亲水性，因而有利于制成水溶性盐酸盐制剂。中间链为酯链或酰胺链，有协调局麻药溶解度和局部麻醉强度的作用。芳香酯类：普鲁卡因、丁可因（易被酯酶水解）酰胺类：利多卡因（对抗酯酶水解，稳定、奏效快、弥散广、时效长）,一、化学结构,二、作用,（一）局部作用局部麻醉药对各种类型的神经轴突都能产生传导阻滞。细的神经纤维比粗的神经纤维阻滞快，恢复慢。无鞘神经纤维比有鞘神经纤维麻痹快，恢复慢。感觉神经纤维麻醉的顺序是：痛觉嗅觉味觉冷热温觉压觉触觉深部感觉感觉恢复的顺序相反。神经纤维传导阻滞顺序：植物神经感觉神经运动神经、,（二）吸收作用局麻药从给药部位进入血液，达到一定浓度后可引起中枢神经系统和心血管系统兴奋反应。1中枢神经系统：局麻药吸收后可先使中枢神经呈现兴奋症状，动物不安，肌肉震颤，阵发性痉挛，随着脑内浓度升高，动物迅速转为抑制，严重时出现呼吸中枢麻痹，动物死亡。2心血管系统：局麻药能使心肌细胞膜电位稳定，能抑制心脏异位起搏点的自律性，治疗某些心律失常。过量可抑制传导系统使心肌收缩无力，心输出量减少，严重使房室传导阻滞，心搏停止。,三、作用机理,局麻药为弱碱盐，其盐酸盐水溶液呈酸性（PH4.0-6.0），进入微碱性组织后（组织液的PH为7.4），缓慢水解，释放出游离碱作用神经组织发挥局麻作用。作用机理：阻止Na+内流。游离碱再接受H+成阳离子能制止神经细胞膜上的Na+通道开放，Na+无法进入膜内，K+无法外移，抑制去极化过程而阻滞神经冲动传导。炎症组织由于呈酸性反应，使注入局麻药不易转化成非离子型，难于穿透组织到达神经产生药效。,四、局麻药的局部麻醉方式,（一）表面麻醉将穿透性强的局部麻醉药直接滴于、涂布或喷雾在粘膜表面，使粘膜下感觉神经末梢产生麻醉。多用于口腔、鼻、咽喉、眼和泌尿道手术或检查。常用丁卡因、利多卡因。（二）浸润麻醉将药物注射到皮下或肌层组织中，阻滞该部位神经纤维及末梢，适用于各种浅表小手术。常用毒性最低的普鲁卡因和利多卡因。（三）传导麻醉将局麻药注射于有关神经干的周围，阻断神经传导功能，使该神经支配的区域产生麻醉。多用于跛行诊断、四肢手术、腹壁部外科手术等。常用普鲁卡因和利多卡因。,四、局麻药的局部麻醉方式（续）,（四）硬膜外麻醉将药物注入硬脊膜和椎管之间的硬膜外腔，以阻断部分脊神经根，使后躯麻醉。注药时，由尾椎第一椎间孔刺入。用于难产、剖腹产等。常用普鲁卡因、利多卡因、丁卡因。（五）封闭疗法是将药液注入患部、周围或神经干，以阻断病灶的不良刺激向中枢的传导从而减轻疼痛，改善神经营养主要用于治疗疝痛、烧伤、蜂窝织炎、风湿病等，还可进行穴位封闭和四肢环状封闭。常用普鲁卡因。,五、常用的局部麻醉药,普鲁卡因丁卡因（地卡因）利多卡因,第一个合成毒性最小的局麻药，化学名是对氨基苯甲酸二氨基乙酯，其盐酸盐为