肺癌靶向维持治疗病例分享

一例晚期NSCLC的诊治过程与思考,一般情况,既往诊疗,影像学资料,陈某某，男性，52岁，因“右侧胸背部疼痛”于2014年06月07日入院查体：全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率88次/分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。脊柱无侧弯，胸6椎体偏右轻度压痛，无叩击痛，余各椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如KPS：90分,病例资料,一般情况,既往诊疗,诊治经过,入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详），疼痛逐渐加剧后于2014-6-3至四川大学华西医院行胸部CT示：右肺中叶肿块，周围性肺癌可能性大，右侧第6肋骨骨折破坏，腰1椎体骨质破坏，骨转移可能性大开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治,病例资料,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第一阶段止痛、明确诊断,止痛：盐酸羟考酮缓释片10mgpoQ12h唑来膦酸4mgivgtt抑制骨质破坏腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移头颅MRI：未见颅内转移经皮肺穿刺活检：中-低分化腺癌四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓聚区诊断：右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第二阶段同步放化疗,2014-06-26起TP方案化疗共计5周期2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗DT：30Gy/3Gy/10f2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗DT：66Gy/2Gy/33f,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第三阶段靶向治疗维持,EGFR基因检测：19-Del突变2014-10-13起口服特罗凯150mgqd,基线影像学表现,病例资料,2016.06.26,放化疗后、服用特罗凯前影像,病例资料,2016.10.08,特罗凯治疗期间影像随访,病例资料,2014-11-122015-01-122015-04-082015-06-08,2015-08-072015-10-092015-12-032016-02-03,思考,EGFR敏感突变患者的一线or二线治疗？,CompanyLogo,应尽可能先检测EGFR与ALK基因,确定组织学类型前优先考虑能否检测基因,EGFR/ALK阴性应考虑ROS1检测,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,OS困境,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012,这些随机III期临床研究都在重复同一个故事：无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国1、一线应用TKI的PFS优于化疗2、无论一线还是二线应用TKI，OS没有显著差异,一项回顾性研究显示一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感型,化疗对后线TKI的影响,化疗前有34.5%（91/264）的血液样本检测到有EGFR突变，但化疗后仅检测到23.1%（61/264）的患者血浆样本有突变。EGFR突变率的降低有统计学显著性（P0.001）新辅助化疗后肿瘤组织的EGFR突变率也有相似的下降34.9%（22/63）对19.0%（12/63），P=0.013,一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？,MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521;InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.,一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低,支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：耐受性良好,1.TonyMok,etal.NEJM2009.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2013Jun;24(6):1615-22.,FACT-LTOILCS,EGFR化疗TKI,EGFR化疗TKI,EGFR化疗TKI,支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：显著提高患者生活质量,癌症治疗功能评估,肺癌亚量表,试验结局指数,早期应用TKI可以降低突变患者脑转移发生率,ClinCancerRes.2012August15;18(16):44064414.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.,The6-,12-,and24-monthcumulativeriskofCNSprogressionwas1%,6%,and21%intheEGFR-TKIgroupcomparedwithcorrespondingratesof7%,19%,and32%inthechemotherapygroup(P=0.026）,EGFR敏感突变患者的一线治疗,PFS获益，ORR提高快速显著缓解症状生活质量显著提高PS评分不受限制服用方便,化疗,化疗是一线治疗标准方案重视组织学类型的优选方案维持治疗可将化疗疗效最大化,TKI,一线TKI进展后二线化疗依从性肿瘤异质性标本量检测方法的普及与标准化,PS评分影响不良反应,利,弊,口服方便给药,不需要预处理和后续处理,更好的良好耐受性,生活质量的明显改善,TKI与化疗相比其他方面的获益,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli,etal.LungCancer2011,EGFR基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线EGFR-TKI,二线化疗,(3线),一线化疗,二线EGFRTKI,一线EGFRTKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,CompanyLogo,NCCN2016推荐：对于EGFR敏感患者，无论何种突变的发现时机，都应选择TKI作为首选,对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一首选的基石治疗,CompanyLogo,晚期NSCLC的全身治疗：晚期NSCLC应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和ALK基因检测，根据EGFR和ALK基因状况制定相应的治疗策略。EGFR基因突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。,化疗期间检测出EGFR突变应如何治疗？,继续化疗,CR,PR,完成4-6个周期,TKI维持治疗？,1:1,未化疗的晚期NSCLCn=1,949,未进展n=889(46%),4周期一线含铂两药化疗*,安慰剂,PD,厄洛替尼150mg/d,PD,强制性肿瘤采样,分层因素：EGFRIHC(阳性vs.阴性vs.中间)分期(IIIBvs.IV)ECOGPS(0vs.1)化疗方案(顺铂/健择vs卡铂/多西紫杉醇vs.其他)吸烟史(正在vs.曾经vs.从不)区域,共同主要终点:所有患者的PFSEGFRIHC+肿瘤患者的PFS次要终点:所有患者及EGFRIHC+肿瘤患者的OS；EGFRIHC-肿瘤的PFS;生物标记物分析;安全性;至症状恶化时间;生活质量,*顺铂/紫杉醇;顺铂/健择;顺铂/多西他赛顺铂/长春瑞滨;卡铂/健择;卡铂/多西紫杉醇卡铂/紫杉醇,SATURN研究设计,Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9,主要终点PFS*:所有患者(ITT),PFSprobability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82)Log-rankp0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9,PFSprobability,1.00.80.60.40.20,HR=0.71(0.620.82)Log-rankp0.0001,OS:所有患者(ITT),Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9,厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多,Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,SATURN研究结论：基因状态未知的患者厄洛替尼用于一线维持治疗显著增加生存获益,EGFR+患者全程管理流程图,EGFR-TKI(3代),继续TKI(1/2代),换TKI(1/2代),EGFR+患者,一线治疗前检测出EGFR+,化疗中检出EGFR+,持续TKI(1/2代)+局部治疗,一线EGFRTKI(1/2代),CR/PRPDSDSD,继续TKI(1/2代),化疗贝伐单抗,持续TKI(1代)+化疗（IMPRESS）,一线化疗,CR/PRPDSD,继续化疗,完成4/6个周期,换TKI(1/2代)维持,换TKI(1/2代),化疗与TKI(1代)联合（ISCAN）,化疗与TKI(1代)交替（FAST-ACTII）,TKI(1