前列腺癌-刘新帆.ppt

前列腺癌中医科学院肿瘤医院刘新帆，一，流行病学，一.前列腺癌发生前前列腺癌是老年男性的主要医疗问题，相当于女性乳腺癌。 80岁以上男性中有80%为BPH所困扰，其中25%需要外科解除尿路梗阻的50岁以上男性隐蔽前列腺癌的发生，多为冬眠状态，某些分子事件激活其恶性过程，引起临床发病。 亚洲人可能有同样多的隐性癌症，但发病非常少，移居美国后临床发病显着上升。 同样的遗传背景和位置环境，精囊腺的异常增殖极少，前列腺来源于泌尿生殖窦，精囊来源于Wolffian管(中肾管)，尿道球部腺(Cowper )也来源于泌尿生殖窦，但未发生肿瘤，很难解释。 在同一环境下生活的，只有人和狗有BPH和前列腺癌的高发生率，其他具有前列腺的动物都是低发生率。 人BPH1/2前列腺癌的1/11马、牛、猫、兔、鼠等1/106 2 .发病和死亡资料世界恶性肿瘤新病例数(万)和发病构成(% )男女1肺癌66.7(17.6 )、乳癌71.9(19.1)2 )、2胃癌47.2(12.3 )、宫颈癌43.7(11.6)3 )、3直肠癌33.1(8.6)、直肠癌34.6 (9.6) 5口喉癌27.0(7.0 )肺癌21.9(5.8)6肝癌21.4(5.6 )卵巢癌16.2(4.3)7食管癌19.6(5.1 )口喉癌14.3(3.8)8膀胱癌18.2(4.7 )子宫体癌14.0(3.7)9淋巴瘤18.1(4.7 )淋巴瘤13.5(3.6)10白血病12.1 食管癌10.8(2.9 )，世界男性恶性肿瘤新病例数(万) 比较发达国家发展中国家中国1肺41.5胃28.0胃17.632结直肠22.5肺26.1肺11.543前列腺21.8口咽18.7肝9.694胃19.3肝16.8食道8.935膀胱11.0食道15.3结直肠4.50中国前列腺癌发病排名第13位， 发病构成为： 0.6%前列腺疾病占美国第二位医疗消费(NKUDAR1990 )的住院死亡费用(亿) bph1、709、0553482、3492、339518.2前列腺癌887、341246、20136、2049.7前列腺炎1、850、595953024672.9合计4 9876836、5753339、21530.8前列腺癌的发展与危害是乳腺癌(美国癌协会)前列腺癌的新病例数1992132、000181、00020053198、000 (占男性恶性肿瘤31% )的终身发病概率为1/111/95年生存率74w%年死亡病例数195814 4619535252525252525352535253525352535253525352535253525352535253525352535253525352535253525352535253卡653 300200131， 500 (占男性恶性肿瘤的11% )患者死亡率为25.7%.5%国别年龄调整死亡率(1/ 10万)(美国癌症协会1992 ) 前列腺癌乳腺癌瑞士22.03.0挪威21.23.2冰岛19.82.9瑞典19.03.2丹麦17.728.3荷兰17.726.8法国17.319.6德国16.723.2加拿大16.724.2澳大利亚16.620.6 4意大利11.820 .6，前列腺癌墨西哥9.37.2以色列9.222.9希腊8.015.4新加坡4.814.3香港2.98.4日本3.56.0韩国0.52.6中国2.44.7中国前列腺癌发病排在第13位，发病构成为0.6%，男性恶性肿瘤死因排在第14位， 死因构成为0.5%发病率占男性人口的60年代0.48/10万90年代2.40/10万，美国不同人种的前列腺癌的发病率(GreenleeRT，2001 )黑人225.0/10万白人145.8/10万西班牙人101.6/10万亚太地区的日裔80.4/超过10万印第安人45.8/10万，目前欧美许多国家前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，发病率超过肺癌，超过36.081.9/10万，居第1、2位。 亚洲国家前列腺癌发病率普遍较低，2.39.8/10万北京地区前列腺癌(19851987 )年标准化发生率为2.14/10万，死亡率为1.19/10万，1997年，根据全国30个省、市、自治区187家医院的调查结果，前列腺癌的发生率上升了23倍。 二、病因学、1 .遗传因素、区域环境和社会生活方式与CaP发生相关的386例丹麦、258例日本BPH/CaP患者相比，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾体物质结合球蛋白和二氢睾酮水平低于丹麦人。 据Carter HB报道，在尸检所发现的隐匿型CaP的年龄发病率在美国和日本是一样的，但是在临床癌症发展，美国是日本的4倍。宦官和被阉割的囚犯，CaP几乎不发生的输精管切除术和镉的职业暴露，可能是与CaP相关的健美运动员大量摄取类固醇成为病因。 2、家族性前列腺癌，9是与家族遗传有关的遗传传符合孟德尔定律，常染色体显性遗传模型风险因素：先证者(Proband )发病年龄过早，多家系成员患病的43%人在55岁前发病，85岁前88%人患病。 3 .细胞遗传学异常，晚期CaP中del(10q )或del(7q )出现概率较高的Carter标本中61%发现等位基因丢失(LOH )，多发生于10q和16q的20%表现为del(17p )、(18q )和(13q )的肿瘤抑制基因P53， DCC和RB正好位于上述区域的CaP致癌基因可能位于10q24-qter区，RB基因功能衰竭和p53基因突变可能是CaP激活因素。 4 .影响雄激素生成、活性和代谢的基因与CaP的发生密切相关，种族差异的基因基础是基因单核苷酸多态性差异的SNP(singlenucleARpolymorphism )合成酶CYP17和SRD5A2基因雄激素受体(ar )基因的维他命5.CYP17基因多态性在编码chr.10细胞色素p450c17酶和胆固醇合成睾酮的过程中，两个主要酶的活性： 17羟化酶和17，20降解酶。 在CYP17基因5中，T-C多态性位点存在于末端启动子区翻译起点上游的第34个碱基或转录起点下游的第27个碱基中，决定等位基因A1或A2。 A2可提高基因转录效率，提高酶活性，促进睾酮合成。 StanfordJL(2002 )报告了具有A2等位基因的白人发生更多CaP的情况，GsurA(2002 )报告了奥地利A2/A2基因型男性发生CaP的危险性明显上升。 北京大学泌尿外科研究所报告，A1/A1、A1/A2、A2/A2种基因型血清睾酮无显着性差异，与CaP的发生无关，而68.8岁年龄组中，A1/A1型与CaP的发生密切相关。 日本有报告称等位基因A2与CaP的发生无关，但A1/A1型CaP的危险性明显高于其他类型。 6.SRD5A2基因多态性，2p23SRD5A1编码5还原酶I在肝脏和皮肤表达的SRD5A2编码5还原酶主要在前列腺组织表达，将活性低的睾酮转换为高活性二氢睾酮(DHT )，雄激素受体SRD5A2存在两个多态性位点A49T，第49密码子丙氨酸(Alanine )取代苏氨酸(Thresnine )表达于美国人和西班牙人，与CaP发生、高TNM分期、PSA值和Gleason评分密切相关。 V89L、第89密码子缬氨酸(Valine )被亮氨酸(Leucine )取代，多表达于亚洲人，编码低活性5还原酶。 中国人、CaP与BPH组之间A49T与V89L表达频率无显着差异的日本人，V89L基因型CaP与对照组的表达频率分别为29.3%和24.6%，无统计学意义。 7.AR基因CAG的重复长度，DHT-AR复合体与特定的DNA区结合，调控特定的mRNA转录，表达DHT对前列腺上皮细胞的生物活性。 AR基因的n末端转录活性区域有CAG、GGN、GCA等多种核苷酸重复序列的变异形式，其中CAG的重复长度与AR的转录活性负相关，与CaP危险度和TNM分期、Gleason评分负相关。 InglesSA(1997 )报道CAG重复了墨西哥人、美国白人、美国黑人。 中国汉族CAG的平均重复长度为23，20人仅占10%； 50%为阴性的PSA410ng/ml时，对CaP诊断的敏感性为25%； 前列腺活检中PSA上升，中央值为7.9ng/ml，约15天后恢复的TURP为PSA上升，中央值为5.9ng/ml，约17天后恢复的非那类固醇(保列治，5-还原酶抑制剂)，5mg/日，3个月，PSA下降50%。 (2)PSA在血清中分布的两种形式：与血浆蛋白结合或游离存在。 PSA形式构成与蛋白结合的PSA6095%1抗糜蛋白酶(ACT)6090%2巨球蛋白(A2M)1020%1蛋白酶抑制物(API)15%游离PSA540%临床总PSA，不含A2M-PSA，其分子空间序列阻断特征抗原(3)以PSA为基础的临床相关指标年龄标准化PSAPSA速度(PSAV，PSA-DT)PSA密度(PSAD，PSACV )游离PSA/总PSAPSA半值时间，(4)年龄标准化PSA1993年Oesterling随年龄增加，由于前列腺亚临床感染和微小不典型增生病灶，因此PSA1993年Oesterling增加年龄标准化PSA参照值(ng/ml )及其特性(% )年龄区域黑人白人亚洲人404902.0 (93 )0 2.5 (95 )0 2.0 (95 ) 50590.0 (88 )0 3.5 (95 )0 3.0 (95 ) 606904.5 (81 )0 4.5 (95 )0 4.0 (95 ) 70 06.5(95)05.0(95 )，5059岁的男性CaP的检出率可以提高15(818)%，同时，对45%的活检操作增加的60岁男性的检出率降低422%，活检率减少21%的70岁男性的活检减少了44%，因此约50%的局限性CaP 实际应用价值应该改善。 (5)PSA速度(PSAVelocity)1992年Carter首次提出的CaP前57年，PSA随着年龄增长逐渐线性上升，PSAV的正常值为0-0.3ng/ml年，CaP在比BPH快的PSAV0.75ng/ml年诊断CaP的敏感性为72%，特异性为在psa4ng/ml的情况下，将PSAV正常值调整为0.4ng/ml年，在两年以内psap sav= (PSA2- PSA1) (PSA3- PSA2) /2 (年)三次PSA检测超过两年，或检测间隔：1.01.5年PSAV=(1/2)(PSA2-PSA1)/) 时间1-2 (psa3-psa2)/时间2-3 )生理PSA增加缓解了CaP的发生长时间监测PSA可能会延迟CaP的确定BPH、尿路闭塞、生理差异、检查方法可能会引起误差的PSAV不适合CaP筛查。 可用于低风险组检查70岁不适合根治治疗的组。对于初次活检()，决定什么时候重新开始活检。 (6)PSA密度(PSAdensity )正常基准值PSAD0.15PSAD=血清PSA值/0.5(前列腺长宽厚度) cm3前列腺癌PSAD一般比BPH高10倍PSA0.15，需要前列腺活检用直肠超声测量前列腺体积不正确的前列腺转移带PSAD应用价值更高PSA癌体积(PSACancerVolume )计算每个cm3癌组织发生的癌特异性PSA值。 (7)游离PSA(fPSA )与总PSA(tPSA )之比CaP血清tPSA的主要组成是复合PSA(cPSA)CaPfPSA明显低于BPH，原因不明的参考规定值为f/tPSA0.15c/tPSA0.25，cataonawj在1998年为DRE (一) tPSA ml773例f/tPSA定义为0.25敏感性95%，免除20%活检的f/tPSA定义为0.22敏感性90%，免除29%活检的DjavanB2000年PSA4-10ng/ml初级前列腺活检(-)820例f/tPSA定义为0.3时，敏感性90%为50% (8)前列腺特异膜抗原(PSMA)750氨基酸组成的前列腺上皮细胞膜贯通糖蛋白； 正常前列腺上皮细胞中CaP癌细胞膜呈阳性表达的高分级CaP淋巴结/骨转移CaP激素无关CaP高表达外周血PSMA用免疫组化方法检测困难，应用RT-PCR技术检测PSM-mRNA我院CaP和对照组298例PCR检测CaP诊断敏感性为86.7%，CaP诊断敏感性为86.7% 作为对高分期CaP和激素难治CaP更敏感的血液中微量癌细胞的基因标记，能够早期提示CaP血液转移的单抗mAbHuJ591能够识别PSMA的膜外部分，成为理想的单克隆抗体治疗靶点。 四、前列腺癌的治疗原则、前列腺癌(CaP )临床过程缓慢，自然过程长，部分早期诊断，无症状的老年患者可随访。 临床分期T1aT2bNOMO患者可选择根治性前列腺切除术(RPT )或根治性放疗(EBRT、3D-CRT )。 对于局部发展的T34患者，可以选择放疗和内分泌治疗(ADT )或单纯内分泌治疗。 播散性CaP应采用内分泌治疗或联合化疗或新药物靶向治疗，以辅助局部治疗。、1.D、AmicoAV1998年提出的CaP危险度评估系统与美国CaPSURE集合8685例临床资料的相应结果危险度为5年生化不复发生率低的PSA10 ng/ml、GS6、T1-2a85%中危险PSA10.0120ng/ml T2b50%高风险PSA20ng/ml，GS-8 T3-4 (t2c ) 33 % JAMA 2803360969，1998， 2 .美国30多家研究机构和大学泌尿系纵向观测资料显示随时间推移的CaP危险度构成为移动1989-19902001-2002低危险度31.2G.7%，高危40.9.8%(P0.0001 )现在(20002002 ) 该移动依然是低危险度从45.5%上升到49.5%的高风险从17.