原料药工艺研究案例分析

，国家食品物理研究中心(API)药物审查中心，内容，一，序言2，主要问题和案例分析3，结论，前言，流程研究的目标流程研究内容，生产流程研究目标，满足符合特定质量标准的大规模生产流程稳定、可重现的生产流程建立要求的API (API)，提供稳定、可控制、可扩大生产可能性的生产流程需要注意的事项：实验室部署对流程只有30%到40%的了解，应尽可能扩大部署。存在的主要问题开始原料管理问题主要流程阶段的参数定义问题流程放大和验证相关的问题流程杂质减少的相关问题，担心：启动原料太前，转移过程不受GMP控制，无法控制的危险目前启动原料质量控制项目太少，大部分只有转基因、熔点、HPLC方法控制纯度(无方法验证)，原药生产企业倾向于采用较短的生产过程，使用更复杂的化学中间体作为启动原料的工艺、质量控制信息不足由于开始原材料的来源和流程变化，对最终产品质量可能产生的负面影响不确定。启动原料选择和质量控制基本上，启动原料质量潜在变化时对API没有负面影响。工艺流程越短，从起始原料引入杂质的风险越高(包括实际和可能的生产工艺)，就是更好地了解起始原料的生产工艺，建立起始原料的质量控制方法，调查不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是API杂质光谱的影响。评价起始原料合理性的基本考虑，流程杂质是质量管理评价的重要内容评价流程杂质的来源，结构，特性及精炼和质量控制方法的合理性开始原料对最终产品质量的影响杂质光谱的物理特性：晶体形式，力，其他粉末特性请参阅：对中间体杂质的早期控制，少头发，如何确定起始原料的质量控制限制，后续工序的开始具体方法是使用早期原料粗制产品进行后续反应，或将早期原料杂质添加到后续反应中，然后检查最终产品的杂质光谱。在后续工序中考虑萃取分离工作和最终产品的精制过程时，有时可能不需要对起始原料的质量控制标准进行过度控制。问题：最好用作方法研究。问题：起始原料中杂质含量的问题(杂质的极限问题)，主要工艺步骤和工艺参数的定义问题；主要质量属性：例如杂质光谱、粒度、结晶主要工艺：影响主要质量特性的工艺主要工艺参数：控制主要工艺的参数范围问题：使用与主要工艺相关的主要质量属性确定主要工艺参数(例如，其他溶解曲线)；特定结晶溶解效果好；结晶型是主要质量属性；结晶型是，确定主要流程参数范围，确定实验室阶段执行的主要流程参数范围，流程扩大的相关问题，流程扩大不是反应容量，而是简单的几何放大生产批量扩大，通常会导致某些方面的问题参数控制超出设定的物料浓度和反应条件，不均匀延长工作时间的流程扩大，从而导致产品质量发生变化。会引起临床试验样品和批量产品的质量差异，参数控制超过设定限制的问题，放大工序的设备容量大，因此生产过程的精密控制也很困难，加热过程中经常发生过热和冷却过程中的过冷现象等操作参数超过设定限制的情况很容易发生。在注册过程中，申请人也想最大限度地扩大工序参数的范围，减少现场检查中违规的风险。但是，放宽参数范围会对产品质量产生负面影响的风险很大，需要相应的验证结果作为后盾。不均匀混合产生的副作用是由于布局慷慨，混合的均匀性在短时间内无法完成，反应气质或实际局部浓度过高或过热，会产生副作用。延长工作时间的问题，与实验室小规模测试流程相比，扩大生产批量通常意味着大部分反应中，延长反应时间意味着副产品的增加。减少工艺杂质，一般优化工艺，降低杂质水平，减少杂质比进行杂质安全评价更容易，减少杂质生成，提高分离纯化方法的选择性。杂质结构确认对降低杂质水平具有重要意义。例如，通过中间体杂质水平的质量控制，分析可能发生的杂质，然后采取措施，使杂质产生目标中间体(了解杂质来源的重要性)。综合案例：生产工艺对API杂质光谱的影响(例如，起始原料中有7种合成工艺)，其他合成工艺对产品质量的影响注意：部分杂质涉及紫外线相应的高含量(决定杂质结构的重要性)对钯碳检测问题。推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检查方法，某些杂质在流动上不稳定，用其他方法检测。主要杂质的属性，由具有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的异构体-与苯环亲核取代相关的反应副产品和与原料准备过程相关的杂质，与工艺路线相关的杂质，不同工艺路线产生不同的杂质，对杂质进行编号，针对杂质进行归属。其他合成途径API中的杂质光谱不一致的早期原料精制会对最终产品杂质产生重大影响。结论，工艺