药理学第二十章.ppt

第二十章解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs）又称非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）亦称阿司匹林类药物,解热镇痛药,三项共同作用：解热、镇痛、抗炎NSAIDs的三项作用共同基础：抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰前列腺素（prostaglandins，PGs）合成,环氧酶（COX）,COX1，结构型，存在于血管、胃、肾等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜分泌和肾功能等的调节COX2，诱导型，损伤性因子可诱导多种细胞因子，细胞因子又能诱导COX2表达,、发热、致痛,COX两个同工酶比较,药理作用解热作用：可降低发热机体的体温，抑制内热原诱导的下丘脑PGE2等的合成与释放，使体温调节功能恢复正常，对正常体温无效镇痛作用：用于轻、中度疼痛。因PGE2和PGF2有致痛，并对缓激肽等致痛的放大作用。剧烈疼痛和内脏绞痛无效抗炎抗风湿作用：减轻炎症和风湿病的症状，因PGE1和PGE2致血管扩张和组织水肿，也与缓激肽协同致炎,解热作用,发热与解热某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）内热原增加（细菌性致热原、IL1，6，8、肿瘤坏死因子）PG（PGE2）合成增多花生四烯酸膜磷脂下丘脑体温调定点升高发热,COX,解热镇痛药,（）,产热增加，散热减少,PLA2,解热机制,NSAIDs是通过抑制下丘脑COX，减少中枢PGs合成而发挥解热作用证据：对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起的发热无效。对COX活性的抑制强度与它们的药理作用强弱一致只降低发热者体温，而对正常者体温无影响，因为体温正常者下丘脑无被诱导生成的COX注意事项：明确诊断；只是对症治疗,镇痛作用致痛与镇痛,组织损伤、炎症等解热镇痛药化学致痛物质PGs花生四烯酸膜磷酯（组胺、缓激肽等）痛觉感受器（神经末梢）疼痛,COX,（）,（）,部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢,PLA2,镇痛作用,特点：强度比吗啡弱；对慢性钝痛（头痛、牙痛、关节痛、痛经、神经痛）有很好疗效；对各种创伤剧痛无效；对内脏绞痛无效。无欣快感，无成瘾性；无呼吸抑制,抗炎,炎症过程：急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集晚期炎症组织增生抗炎作用：PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。,抗炎作用,致炎与抗炎：炎症组织解热镇痛药致炎物质PG花生四烯酸膜磷酯（组胺、缓激肽5HT，LTs等）炎症早期反应,COX,（）,（）,释放,大量释放,PLA2,非选择性COX抑制药水杨酸类苯胺类吲哚基和茚基乙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类烯醇类吡唑酮类烷酮类,水杨酸类（salicylates）,水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质,阿司匹林，最常用,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸acetylsalicylicacid）,体内过程吸收口服迅速在胃肠粘膜吸收，并迅速被酯酶水解为水杨酸；分布以水杨酸盐形式分布全身组织，关节、脑脊液，血浆蛋白结合率高代谢肝药酶；结合反应；代谢能力有限小剂量（1g/日），一级动力学消除，t1/2=35h大剂量（1g/日），零级动力学消除，t1/2=1530h排泄肾；尿液的pH对水杨酸盐排泄影响很大,药理作用及临床应用解热、镇痛常用剂量（0.5g/日）适用于多种原因引起的发热和慢性钝痛解热作用与氯丙嗪不同镇痛作用与镇痛药不同,阿司匹林,抗炎、抗风湿作用用最大耐受量（35g/d）适用于急性风湿热、风湿性关节炎，类风关等，是治疗风湿热的首选药，疗效确切迅速,抑制血小板聚集作用小剂量（30100mg/日）抑制血小板的环氧酶，减少血栓素A2（TXA2）合成，抗血小板聚集，抗血栓适用于治疗动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成大剂量可抑制血管前列环素（PGI2）合成，促进血栓形成,不良反应1、胃肠道反应临床表现：恶心、呕吐；较大剂量，刺激CTZ；长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血胃粘膜损伤机制：直接损伤：水杨酸刺激COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用措施：饭后服、服药肠溶片或抗酸药,2、凝血障碍小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前,3、水杨酸反应中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降处理措施：停药，碱化尿液,4、过敏反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松,5、瑞夷（Reys）综合征病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低禁忌症：病毒感染患儿，尤其伴胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系,药物的相互作用,竞争结合血浆蛋白：阿斯匹林血浆蛋白结合率8090与抗凝药双香豆素合用时，易出血置换口服降糖药，可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素，可增强抗炎作用，但诱发溃疡加重竞争肾小管分泌：妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液,解热镇痛药比较,解热作用与氯丙嗪、物理降温比较镇痛作用与镇痛药比较抗炎与糖皮质激素比较,解热作用比较,镇痛作用比较,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol）常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的体内过程对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,对乙酰氨基酚药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱机制：对中枢的COX抑制强；对外周，尤其是对炎症组织COX抑制作用弱临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者不良反应：轻，但长期应用可致肝、肾损害，并有依赖性。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血,（三）吡唑酮类保泰松（phenylbutazone，布他酮butazolidin）羟基保泰松（羟布宗）体内过程：口服易吸收，高血浆蛋白结合率（98%），t1/25065h关节腔内长时间（停药后3周内）保持高浓度经肝药酶代谢，具有肝药酶诱导作用代谢产物羟布宗血浆蛋白结合率很高，t1/2长达几天，长期应用保泰松，羟布宗可致蓄积毒性,药理作用与临床应用保泰松的作用特点与苯胺类相反：抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱；临床主要用于风湿性、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎不良反应：常见而严重，发生率2540，1015的病人因不能耐受而停药。现已少用，我国1990年版药典已把它删除,（四）其他解热镇痛抗炎药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）药理作用最强的环氧酶抑制剂之一，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用比阿斯匹林强临床应用用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应常用量不良反应发生率达3050，严重胃肠道反应，造血系统反应，中枢神经系统反应,布洛芬（ibuprofen）苯丙酸衍生物口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜腔保持高浓度，PPB达99。非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿斯匹林主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等不良反应：胃肠反应轻,吡罗昔康（piroxicam），又叫炎痛喜康苯噻嗪类抑制PG合成酶作用较强主要用于风湿性和类风湿性关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少优点：半衰期长（3645h），用量小，日服一次,解热镇痛药的复方配伍1.复方并不优于单用，因复方中多数含有非那西丁2.小儿须慎用解热镇痛药的复方制剂，连续服用易中毒,抗痛风药痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾、结缔组织中析出结晶抗痛风药主要抑制尿酸合成和促尿酸排泄急性痛风秋水仙碱，保泰松慢性痛风别嘌醇、丙磺舒,秋水仙碱药理作用及应用：抑制微管蛋白合成，抑制中性粒细胞浸润，减少红肿热痛，用于急性痛风对尿酸生成和排泄无明显