病理生理学_9应激.ppt

应激stress,第九章,掌握：应激、应激原、全身适应综合症、急性期反应蛋白、应激性溃疡的概念；应激时的神经内分泌反应。熟悉：应激时的细胞体液反应、应激时机体的机能代谢变化及应激性溃疡的发病机制；热休克蛋白的概念；良性应激和劣性应激的区别。了解：应激与疾病的关系；病理性应激防治的病理生理基础。,教学目的与要求,主要讲述内容,第一节概述第二节应激的全身性反应第三节细胞应激反应第四节应激时机体功能和代谢变化第五节应激与疾病第六节防治的病理生理学基础,概述,历史概念特性,1929美国Cannon提出紧急学说-交感神经肾上腺髓质系统兴奋，fightorflight;helpless或hopeless20世纪30年代末，加拿大Selye提出应激综合症stresssyndrome,垂体肾上腺皮质20世纪60年代Berson-Yalow放射性配体分析法,很多激素起作用急性期反应蛋白的发现热休克蛋白的发现,应激研究的历史,应激概述(1),应激和应激原的概念stress:机体在受到各种内外环境因素刺激时出现的非特异性全身反应。stressor:各种内外环境刺激因素分为三大类:外环境因素内环境因素心理社会因素:,躯体因素,可引起:良性应激或劣性应激,8,做梦中大奖,良性应激,现代人的梦想,钱多事少离家近,位高权重责任轻,睡觉睡到自然醒,数钱数到手抽筋,$,劣性应激,11,劣性应激,特性(1)直接效应与非特异性,为主的神经内分泌、细胞体液改变及一系列功能代谢的改变,躯体:过热过冷手术创伤等心理:紧张恐惧悲伤等,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统细胞体液蛋白质改变,非特异性,应激概述(2),直接效应,特性(2)防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性（抗损伤）:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight，有利于变动的环境中内环境的稳定。损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病。,应激概述(2),14,逃避或战斗,逃难,15,逃避或战斗,16,无助与无望,美伊战争进入僵持阶段难民迷茫而无助2003.3,17,转换动作,绞刑架下的报告,从门口到窗户七步，从窗户到门口七步。,伏契克,特性(3)应激原需要有一定的强度与时间：一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同。,应激概述(2),举例:考试是否会引起应激？,结合自身情况，理解应激的几个特性！,主要讲述内容,第一节概述第二节应激的全身性反应第三节细胞应激反应第四节应激时机体功能和代谢变化第五节应激与疾病第六节防治的病理生理学基础,第二节应激的全身性反应,神经内分泌反应与全身适应综合征急性期反应,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,一、神经内分泌反应与全身适应综合征,24,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统其他,大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）,肾上腺皮质,垂体,（LC-NE）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,1、结构基础,2.应激时的基本效应,如:体育运动时以去甲肾上腺素升高为主;公众演讲时以肾上腺素升高为主;飞机失控时飞行员以去甲肾上腺升高为主,而而乘客的肾上腺素升高。,唤起状态,持续时间过长对机体的不利影响:,31,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统其他,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核,1.结构基础,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,机制1,应激时分泌增加正常:25-37mg应激(外科手术):100mg,刺激,下丘脑,CRH,腺垂体,ACTH,肾上腺皮质,糖皮质激素GC,(-)长反馈,(-)短反馈,正常时系统的调节,应激时分泌增加的机制,传入神经,大脑皮层及边缘系统,N信号,下丘脑促垂体区,应激刺激,腺垂体,（-）应激时减弱,（-）应激时减弱,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,机制1,CRH垂体门脉,ACTH释放,肾上腺皮质分泌皮质醇,36,应激,适量CRH兴奋、愉快感过量CRH焦虑、抑郁和食欲不振,中枢效应,外周效应,促进内啡肽释放促进蓝斑去甲肾上腺素能神经元的活性,2.应激时HPA轴基本效应,37,对心理应激的研究Weiss创造一种方法：,A鼠：电刺激前10秒给予光照，光、电间隔时间一定；B鼠：电刺激前10秒给予光照，但光、电间隔时间不定；C鼠：不给光电刺激（作对照）。结果发现：A鼠血浆皮质醇明显低于B说明B鼠“不知道什么时候要受电击”这种心理紧张状态。,另一种设法消除躯体应激，研究心理应激实验：参加负重行军20KM士兵随机分组,A组：先告诉行军距离20KM，每走5KM将已行的路程告诉士兵；B组：行军前和沿途不给任何关于行军距离的信息；C组：事先告诉士兵行15KM，走5、10KM时告诉已走的距离，走14KM时，突然告诉士兵还要行5KM；D组：先告诉士兵行25KM，走5、10KM时告诉已走的距离，当走14KM时，告诉说只需走20KM。此时测血浆皮质醇浓度：BDCA,应激时HPA轴兴奋外周效应GC分泌增多,机制1,对物质代谢的影响：促进蛋白分解和糖异生,对循环系统的影响：提高心血管系统对CA敏感性,抗炎、抗过敏：抑制促炎介质生成和诱发抗炎介质产生。,稳定溶酶体膜抑制许多化学介质炎性因子的生成释放和激活,如前列腺素白三烯血栓素。（减轻细胞损伤),对机体有利：,40,GS介导的信号转导通路,不利影响:,抑制免疫炎症反应；影响生长发育；抑制性腺轴（GnRH和LH）；抑制甲状腺轴（TRH和TSH）；引起代谢变化.,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统其他,（三）其它,分期:分三期警觉期抵抗期衰竭期,全身适应综合征(GAS),概念:一定强度的劣性应激原持续作用于机体一定时间,则应激表现为一个动态的连续过程,并最终导致内环境紊乱和疾病，selye将其称为全身适应综合征。,和应激的定义对比，思考二者关系,？,应激概述(3),警觉期Alarmstage,抵抗期Resistancestage,衰竭期Exhaustionstage,反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期,交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，GS分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状；GS分泌持续增高，GR数量和亲和力下降出现明显的内环境紊乱。,机体的防御储备能力逐渐被消耗，免疫系统受到抑制,机体抵抗能力耗竭,全身适应综合征,全身适应综合征(GAS),第二节应激的全身性反应,神经内分泌反应与全身适应综合征急性期反应,急性期反应和急性期反应蛋白,定义:感染、烧伤、大手术、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增加，负氮平衡及血浆中某些蛋白浓度迅速变化等。这种反应称急性期反应。这些蛋白被称为急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP)。,急性期反应蛋白如：C反应蛋白、血清淀粉样蛋白等负急性期反应蛋白如：白蛋白、运铁蛋白、前白蛋白,APP的来源,APP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞亦可产生少量的APP。,APP,生物学功能：抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤清除异物和坏死组织:C反应蛋白判断炎症及疾病的活动性。抑制自由基的产生（Fe2+铜蓝蛋白Fe3+)抗出血抗感染其它：修复、吞噬等。,机制2,52,主要讲述内容,第一节概述第二节应激的全身性反应第三节细胞应激反应第四节应激时机体功能和代谢变化第五节应激与疾病第六节防治的病理生理学基础,54,第三节细胞应激反应,HSP的概念与分类HSP的功能HSP表达与调控,热休克蛋白（heatshockproteinHSP）1962年Ritossa将果蝇从25度转移到30度，这种处理叫做热休克或热应激（heatshock）,发现其唾液腺染色体出现蓬松现象（或称膨突，puff），多线染色体上有基因转录活性增强的区带，称为热应激反应或热休克反应1974年，用蛋白电泳证明，热应激果蝇幼虫的唾液腺中分离出一组蛋白质，热休克蛋白或应激蛋白（heatshockproteinHSP,stressprotein）,创伤、缺氧、化学毒物、自由基等都可细胞产生HSP,概念：,热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。分子量15110KD，人类以70KD的一组为主，称为HSP70HSP的基本组成根据HSP分子量大小分类,HSP的结构,根据HSP功能分类,结构性HSP:为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内。,诱生性HSP：由各种应激原诱导产生。,分子伴娘,HSP功能,机制2,与新生的未折叠错折叠或聚集的蛋白质结合。,使某些蛋白质聚集物解离。,加速正确的肽链折叠和重折叠。,促使某些变性蛋白的降解和清除。,结构性HSP分子伴娘:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。,功能:,作用：,HSP功能,诱生性HSP:受损蛋白质修复或移除有关,保持C内环境稳定。HSP合成增加可增强机体对多种应激原的耐受能力。,机制2,功能:,63,诱生性HSP的产生（修复与移出）,机制2,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,细胞内损伤的蛋白质变异蛋白以及破坏的蛋白质,HSF:热休克转录因子;HSE:热休克转录元件,DNA,HSP合成,应激原,神经-内分泌反应,细胞体液反应,主要讲述内容,第一节概述第二节应激的全身性反应第三节细胞应激反应第四节应激时机体功能和代谢变化第五节应激与疾病第六节防治的病理生理学基础,第四节应激时机体的功能代谢变化,一、代谢变化,高代谢率糖原分解肌肉蛋白质分解脂肪分解,糖异生增加,血浆游离脂肪酸和酮体,蛋白质分解糖异生作用,葡萄糖利用,糖原分解,脂肪分解糖异生,负氮平衡,应激性高血糖应激性糖尿,代谢率能量消耗,应激原,垂体肾上腺皮质激素分泌,交感神经兴奋儿茶酚胺,图1.应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化,69,二、功能变化,中枢神经系统心血管系统消化系统免疫系统血液系统泌尿系统,(一)中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS),(二)心血管系统(Cardiovascularsystem),(三)消化系统(Digestivesystem),应激时交感-肾上腺髓质兴奋，导致：胃肠血管收缩、血流量胃肠粘膜糜烂,溃疡,出血(应激性溃疡),(四)免疫系统(Immunesystem),应激与免疫功能障碍1.自身免疫病2.免疫抑制,(五)血液系统(Hemicsystem),急性应激WBC、BPC数目及粘附力，凝血因子等抗感染、抗损伤及抗出血,慢性应激贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等,(六)泌尿生殖系统(Genito-urinarysystem),泌尿系统:,生殖系统:,促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,应激与内分泌功能障碍1.生长心理社会呆小症2.应激与性腺轴,77,心理社会呆小症,78,心理社会呆小症,主要讲述内容,第一节概述第二节应激的全身性反应第三节细胞应激反应第四节应激时机体功能和代谢变化第五节应激与疾病第六节防治的病理生理学基础,应激与疾病,几个名词,一、应激性溃疡,应激与疾病(2),定义,主要临床表现:出血,各类重伤(包括手术)重病和其他应激情况,胃十二指肠粘膜的急性病变少数溃疡可较深或穿孔,主要表现:胃十二指肠粘膜的糜烂浅溃疡渗血等,83,胃肠微绒毛的血管支配示意图,胃粘膜分泌的粘液与HCO3-组成粘液-碳酸氢盐屏障。,合成内源性前列腺素，抑制胃酸分泌，促进粘液和HCO3-分泌，扩张血管以改善胃粘膜血流状态。,胃粘膜上皮细胞更新速率快（全部胃粘膜上皮细胞23d更换一次），使损伤的胃粘膜易于修复。,发生机制,应激与疾病(2),应激性溃疡,原因：缺血不能产生足量的HCO3-胃黏膜屏障破坏缺血弥散至粘膜内的H+不能被中和或带走,其它:胆汁返流,胃粘膜缺血（基本条件），胃腔内H+向膜粘内的逆向弥散（必要条件）糖皮质激素的作用屏障功能降低,85,二、心身疾病,以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病，或称心理生理障碍。,原发性高血压,应激与疾病(3),2.RAAS的激活,AT2收缩血管,醛固酮增加血量,1.交感-肾上腺髓质系统兴奋，CA增多外周血管收缩外周阻力增加；,3.GC持续升高使血管平滑肌对CA敏感性增加；,发生机制与心理应激有关,血压升高,87,冠心病,AS的危险因子：高血压、高血脂、糖尿病。心理应激引起血压升高内皮损伤，促进脂质沉积及血小板粘附和聚集。,88,心肌梗死和猝死,1.交感肾上腺髓质激活通过受体兴奋降低心室纤颤阈房室传导阻滞、ST段降低、室性心律不齐心室纤颤；2.CA可增加心肌耗氧量；3.通过受体引起冠状动脉收缩痉挛；4.交感激活引起的急性期反应使血小板聚集，血液粘度升高，凝固性升高，促进病血管处的血栓形成。5.受体的激活使钙内流增多钙超载心肌损伤。,三、应激相关心理、精神障碍,应激对认知功能的影响应激对情绪及行为的影响急性心因性反应：是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,延迟性心因反应（创伤后应激障碍）：指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。,适应障碍适应障碍（adjustmentdisorders）是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆弱的心理特点及人格缺陷而产生的以抑郁、焦虑、烦燥等情感障碍为主，伴有社会适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少等表现的一类精神障碍。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的一个月内，病情持续时间一般不超过6个月。,你明白了吗？,防治原则,去除应激原糖皮质激素的应用补充营养对症治疗,93,小结:,根据下列问题回顾本章节重点难点内容：1本章有几个重点概念：应激、应激原、全身适应综合征；2本章的重点内容为应激的神经内分泌反应、细胞反应及应激性溃疡的定义和发病机制；3本章难点是应激的神经内分泌反应和细胞反应。,94,复习思考题：,1.何为应激？为什么说应激是非特异性全身反应？2.应激的主要神经内分泌反应有哪些？3.应激时主要细胞反应有哪些？4.应激时代谢有何变化？5.应激时心血管系统、免疫系统有哪些主要反应？6.简述应激性溃疡的发生机制。,患者，男性，32岁，厨师，因接触高温油引发烧伤急诊入院。体格检查：意识不清，体温36.3，脉搏143次分，呼吸36次分，血压82/68mmHg，口唇发绀，四肢冰冷。全身烧伤面积达70，多数为2度烧伤。诊断：特重度烧伤总面积55，其中浅度18，深度20，度17；休克。经过清创、补液等急诊