第八章肿瘤遗传学.ppt

第八章肿瘤遗传学,内容提要,染色体异常与肿瘤：异常种类及标记染色体癌基因：分类与激活抑癌基因：肿瘤发生的遗传学说：单克隆、二次突变与多步骤损伤学说临床遗传性肿瘤：,第一节癌家族综合征,癌症的遗传性，最早是从癌症的家族聚集现象发现的，如胃癌家族、肝癌家族、最典型的例子还要算G家族。,第二节染色体异常与肿瘤肿瘤的细胞遗传学一、肿瘤染色体理论的提出1912年，Boveri：海胆幼胚细胞不均等分裂染色体分配不平衡失去正常生长特性肿瘤染色体理论：来源于正常细胞，异常染色体缺陷细胞，恶化原因染色体畸变二、肿瘤的染色体异常,单克隆起源多克隆性细胞,干系（stemline):占主导数目的克隆细胞系。众数（modalnumber）：干系肿瘤细胞的染色体数目。旁系（sideline）：干系以外占非主导数目的克隆细胞系。,1、肿瘤的染色体数目异常非整倍体,亚二倍体超二倍体亚三倍体3n69亚四倍体4n92,食管癌染色体异常,肺癌染色体异常,2、肿瘤的染色体结构异常易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。非特异性标记染色体不具代表性标记染色体（markerchromosome）特异性标记染色体具代表性,三、Ph染色体（Philadelphiachromosome）的发现1960年，Nowell，慢性粒细胞白血病（CML），Ph染色体（费城1号染色体）9号（9q）,首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据,Ph染色体有重要的临床意义：Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性，大约95的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。Ph染色体有早期诊断价值，它可见于慢性粒细胞白血病早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现。可作为判定治疗效果的一种指标。化学治疗后Ph染色体可减少、消失，因此可用于判断疗效。特异性标记染色体还有Burkitt淋巴瘤的14q染色体等。,Burkitt淋巴瘤(BL),t(8;14)(q24;q32),四、肿瘤中其他特异性标记染色体改有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一染色体可出现在不同肿瘤中，或不同的染色体异常可见于同一肿瘤中，像这样只见于少数肿瘤细胞中，对于整个肿瘤来说不具代表性的染色体称为非特异性标记染色体。,肿瘤中其他特异性标记染色体改变病名染色体异常Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）脑膜瘤del（22）（q12），-22视网膜母细胞瘤del（13）（q14）慢性粒细胞白血病急性变8，17q急性白血病-7，9Wilms瘤del（11）（p13p14）结肠息肉8，14小细胞肺癌del（3）（p14p23）肺腺癌、肺鳞癌del（6）（q23qter）黑色素瘤7，22鼻咽癌t（1；3）（q41；p11）乳腺癌1号染色体长臂的易位,NF2,RB,WT1,癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。,第三节癌基因,1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1963,Dulbecco,癌基因假说：病毒可使正常细胞恶变为癌细胞,1970,Baltimore结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等50%的恶性肿瘤。（1）N端酸性转录激活区：激活转录，介导蛋白间相互作用。与mdm2蛋白（p53负调控因子）结合。（2）序列特异性结合区（核心区）：特异性结合DNA，突变区域（6个位点，40%p53错义突变）。（3）寡聚区：介导自身蛋白四聚体的形成。（4）羧基端：与DNA非特异性结合，参与核心区与DNA结合时的错构调节。,4个功能区,PIG3,GADD45,IGF-BP3,BAX,MDM2,p21,PCNA（增殖细胞核抗原）,CDK,mdm2蛋白负反馈,DNA复制,p53基因的失活机制：（1）自身突变，p53蛋白失去结合能力，最重要。（2）MDM2癌基因的负调节。被刺激表达的mdm2蛋白形成一反馈调节环，与p53蛋白结合、催化其降解，抑制p53蛋白的反式激活，使其抑制增殖、诱导细胞凋亡、分化的功能丧失。（3）p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。结合后促进其降解，抑制其功能活性。如DNA肿瘤病毒蛋白SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白、人乳头瘤病毒E6蛋白等。,肿瘤抑制基因及其产物,第五节肿瘤发生的遗传学说一、肿瘤的单克隆起源假说（monoclonaloriginhypothesisoftumor）单个体细胞基因突变前癌细胞肿瘤细胞单克隆增殖细胞群单克隆起源的证据：白血病、淋巴瘤相同的免疫球蛋白基因表达，相同的T细胞受体基因重排，相同的标记染色体，实体瘤相同的癌基因或肿瘤抑制基因突变。（FISH法）,致癌因子,促癌因素,体细胞突变和克隆选择的结果女性X连锁基因分析：,胚胎早期随机失活,嵌合体,依赖于G6PD活性的细胞染色,女性杂合子,女性恶性肿瘤癌细胞都含有相同失活的X染色体。,X1X2,X1X2,二、二次突变学说视网膜母细胞瘤20世纪、70年代，AlfredKnudson遗传性：40%，双侧性、多发性、早发性、家族性，早1530个月。非遗传性：60%，单侧性、单发性、发病迟、散发性。二次突变学说（twomutationtheory）二次打击论（two-hittheory）细胞恶性转化两次或两次以上的突变第一次，生殖细胞或父母遗传体细胞第二次，均发生在体细胞,Thetwomutationtheory（RB，13q14）,occasionalcellInactivatesoneofitstwogoodRbgenes,三、肿瘤的多步骤损伤学说美麻省理工Land等人（1983）发现：过量增殖大鼠胚胎成纤维细胞癌细胞两种致癌基因的联合作用，每个基因只完成一个步骤。多步骤损伤学说（multisteplesiontheory）多步骤致癌（multistepcarcinogenesis）假说多个相关基因的协同作用，多阶段的演变，被激活、失活，时间（先后顺序），空间（相互配合），共同作用。,转染,EJ-HRAS,RAS，v-myc,大肠癌发生的多阶段模型,染色体的变化,转移,基因的变化,多阶段癌变,癌,癌的机理遗传因素环境因素癌基因的激活通过环境中的致癌物诱导基因突变点突变病毒启动子插入基因扩增例如：香烟中含有的基因的重排（易位）可使p53抑癌基因第246位碱基发生置换诱发肺癌抑癌基因的失活点突变碱基的缺失、插入霉菌产生的染色体的缺失毒素可使p53抑癌基因第24位碱基的甲基化碱基发生置换肝癌的发生DNA修复酶基因的突变失活,第六节临床上的遗传性肿瘤,AD,视网膜母细胞瘤,GeneRB1(retinoblastoma),Chromosomallocation13q14.1,q14.2,InheritanceAutosomaldominant,withincompletepenetranceinaround50%ofcases.,Prevalence1in20,000.Around10%ofcaseshaveafamilialbasis.,Wilms瘤由MaxWilms医师于1899年首先予以描述，又称肾母细胞瘤。肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占1%2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显性。部分病人伴有不同的先天畸形。,肾母细胞瘤的发生与位于11q13的WT-1基因（Wilmstumor-associatedgene）的丢失或突变有关。,Bloom综合征（Bloomsyndrome，BS）染色体不稳定综合征：AR，AD，XR；不稳定性、易患肿瘤。1、临床特征身材矮小、免疫功能缺陷、面部红斑、颜面部畸形，肿瘤、白血病（30岁前）；犹太后裔。,AR,2、细胞遗传学改变染色体不稳定性,1）染色体断裂结构畸变；颊粘膜间期细胞微核。2）姐妹染色单体交换（SCEs）。3）编码序列、非编码序列之间断裂性突变。4）短期培养淋巴细胞四射体。,BrdU5溴脱氧尿苷dT脱氧胸苷,基因定位于15q26.1,基因全长4.5kb，ORF长4251bp蛋白质为159kDa，1417个氨基酸残基,编码产物是RecQDNA解链酶家族成员,Bloom综合征,BLM基因,Bloom综合征的分子遗传学诊断体外培养细胞BLM基因组DNAPCR扩增全长cDNASSCP技术筛查异常片段序列分析Bloom综合征的细胞遗传学诊断正常细胞SCEs10Bloom患者细胞SCEs：50100,短期：T、B淋巴细胞，骨髓细胞B淋巴细胞系（EB病毒转化）长期T淋巴细胞系成纤维细胞系（SV40转化）,3、分子遗传学BLM基因AR15q26.1转录4.5kb的mRNA,有效可读框4251个核苷酸残基。翻译蛋白质159kD、1417aa基因编码产物：RecQDNA解链酶DNA依赖性三磷酸腺苷酶DNA解链酶蛋白质的生物学功能：修复BLM基因突变突变型blm蛋白缺乏RecQDNA解链酶活性无法修复异常的DNA结构染色体不稳定性,Fanconianemia贫血(范可尼贫血)1927年，Fanconi报道兄弟三人间患一种综合征，表现为先天性畸形、贫血，骨髓脂肪化，至今文献记载的病例已超过l000例。本病无种族或地区差异，一家中可见多人发病。【临床表现】本病为一种常染色体隐性遗传，多510岁发病，男：女人约1.3：1，属于先天性再生障碍性贫血。患者智力低下，发育差。随年龄增长逐渐出现发育停滞现象。血象提示全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。贫血为正细胞或稍大细胞性。一些病例红细胞寿命缩短，血红蛋白F增加，骨髓增生减低，但发病初期可增生活跃。浆细胞和组织嗜碱细胞增多。这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时，还会伴有精子减少等其它特征，经常与其它疾病伴发。,Thereareatleast13genesofwhichmutationsareknowntocauseFA:FANCA,FANCB,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG,FANCI,FANCJ,FANCL,FANCMandFANCN.FANCAin16q24,FANCCin9q22,andFANCGin9p13,andtotherarerphenotypes:FANCD2in3p25.FANCEin6p21,andin11p15,Bonemarrowtransplantationistheacceptedtreatment,共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia，AT)是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.51.O10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。其主要临床表现是婴幼儿期发病的进行性小脑性共济失调，眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张，反复发作的副鼻窦炎和肺部感染，对射线的杀伤作用极其敏感，染色体不稳定性，易患癌症，免疫缺陷等。Louis-Bar(1941)首先描述了该病，Boder和Sedgwick(1977)综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。,AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t(1