《药理学》课件资料-镇痛药

第十五章镇痛药,概述,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。疼痛是机体的一种保护性机制，但是剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,痛觉生理伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)。,镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）的药物。镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。,一、麻醉性镇痛药主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛。但能成瘾，属本章叙述范围。二、解热镇痛药作用部位在外周，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用。,第一节阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium)是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。,一、来源及构效关系,吗啡（Morphine)【构效关系】:,二阿片肽,1.研究简史:1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。,1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1993年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,2.有关研究现状:现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）-内啡肽(-endorphin)强啡肽A、B（DynorphinA、B）内啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致,三阿片受体,（1）分布丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高-与痛觉的感受和整合有关。边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精神活动有关。中脑盖前核-与缩瞳有关。延脑的孤束核-与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区-与胃肠活动（恶心呕吐）有关。,（2）分型,-受体：产生镇痛作用和某些不良反应(如呼吸抑制，依赖性)，大多数阿片类镇痛药作用于-受体。受体：作用与-受体相似，主要为外周作用。受体：在脊髓水平发挥镇痛作用，可产生镇静或不适。,吗啡*,体内过程首过效应明显能透过胎盘屏障可经乳腺排泄,作用*,1.中枢神经系统镇痛、镇静特点：作用强、广镇静、消除情绪反应欣快感，成瘾性,镇痛的机理：与中枢第三脑室、导水管周围灰质等部位的阿片-R结合镇静的机理：与边缘系统、蓝斑核的阿片-R结合,抑制呼吸-吗啡急性中毒的死亡原因镇咳-抑制延髓咳嗽中枢催吐-兴奋延髓催吐化学感受区缩瞳(*针尖样瞳孔-中毒标志),2.外周,消化道及其它平滑肌的作用胃肠道-便秘，止泻胆道-胆绞痛(须与阿托品合用),对心血管系统扩张外周血管-体位性低血压扩张脑血管（co2积聚）-升高颅内压,（3）其他膀胱-尿潴留子宫肌张力减弱-延长产程收缩支气管(大剂量),临床应用*,1.疼痛(各种原因)：仅用于其他镇痛药无效的剧痛2.心源性哮喘-首选3.止泻-急慢性消耗性腹泻4.咳嗽-（无痰性干咳，可待因代替）,不良反应,1.一般反应：恶心呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制眩晕、嗜睡2.*耐受性及依赖性戒断症状：兴奋失眠、流涕流泪、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失与蓝斑核有关-可乐定抑制,成瘾治疗：替代疗法：美沙酮/二氢埃托啡交替3.急性中毒针尖样瞳孔、呼吸抑制、BP下降*解救方法对症：维持呼吸、循环对因：吗啡拮抗药（纳洛酮）,禁忌症,分娩、哺乳期妇女止痛颅脑损伤支气管哮喘、肺心病肝功能严重受损,可待因(甲基吗啡),作用镇痛：为吗啡1/10镇咳：为吗啡1/4用途*中枢性镇咳药(干咳无痰)中等程度疼痛不良反应较少,二.人工合成镇痛药,哌替啶*(度冷丁)作用1.中枢作用镇痛、镇静呼吸抑制：等效镇痛剂量抑制呼吸程度相等欣快感、成瘾性轻,2.心血管系统,扩张外周血管扩张脑血管3.对平滑肌作用(弱)不延长产程较少引起便秘，尿潴留支气管收缩（大剂量）,临床应用,1.镇痛(分娩止痛)2.心源性哮喘3.麻醉前给药和冬眠合剂不良反应体位性低血压、成瘾性(久用)、呼吸抑制（量大）支气管哮喘，颅脑外伤禁！,美沙酮,镇痛作用与吗啡相似成瘾性慢，程度轻吗啡/海洛因脱毒,芬太尼,镇痛作用强于吗啡易成瘾,喷他佐辛(镇痛新),部分受体激动剂（激动，拮抗）无欣快感和依赖性，属非麻醉性镇痛药慢性疼痛病人,罗通定（颅痛定，延胡索乙素）,镇痛作用：哌替啶罗通定解热镇痛药机制：与阿片受体、前列腺素合成无关慢性钝痛、分娩止痛,阿片受体拮抗剂纳洛酮,解救吗啡急性中毒成瘾的诊断剂镇痛药的理论研究,四耐受性和依赖性,耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。,依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性,身体依赖性：长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持