骨髓抑制管理PPT参考幻灯片

山东省肿瘤医院,肿瘤化疗致骨髓抑制的管理,1,发病机制,化疗,生长活跃细胞,肿瘤细胞,骨髓造血干细胞,皮肤及附属器,子宫内膜,卵巢,抑制,消化道粘膜,2,造血系统毒性反应分级(据WHO化疗毒副作用分级标准),3,化疗后骨髓抑制的一般规律,4,不同药物的骨髓抑制各不相同粒细胞,5,不同药物的骨髓抑制各不相同血小板,6,（1）限定化疗疗程的间隔时间。化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次；（2）涉及对II度骨髓抑制的处理。对于II度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。,化疗后骨髓抑制的一般规律及意义,7,CIT-临床危害,AnnaHitron对278个CIT周期进行观察，其中40个周期（14.3%）出现临床事件。包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。,JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.,8,CIT的诊断与评估,9,CIT的治疗,注：1、血小板生长因子停药指征：血小板100109/L或至血小板较用药前升高50109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100109/LPLT75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,10,关注九个问题是否是原发病骨髓转移？是否有免疫性血小板减少症(ITP)?近期是否存在感染？是否同时接受了其他药物治疗？近期是否多次接受输血？是否存在凝血病？是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？末次化疗时间与CIT是否吻合？应用了什么样的化疗方案?,如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起,Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.,疗效不佳时需重新审视！,Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.,溶血性尿毒症,11,CIL-临床危害,化疗,JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005,12,延期、减量影响患者的生存期,对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（P=0.016）。,BMCCancer.2015Mar7;15:105.,13,何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013,患者单次体温大于38.3体温大于38持续1h以上,ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0 x109/L，但是48h内将低于0.5x109/L,14,FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%,发生菌血症的超过20%FN致死率高达5-10%,Kudereretal.Cancer2006;106:225866,感染率高、死亡率高、治疗费高,中性粒细胞减少是导致感染的高危因素,60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s至今：G+菌开始有上升的趋势原因为：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等,15,粒细胞计数越低，感染发生率越高,感染比例(%),粒细胞数(mm3),1000,粒细胞缺乏,粒细胞减少,NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.,16,IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。在FN致死的患者群体中，2小时后接受治疗的患者占86%,发热,FN是肿瘤急症第一位,2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5,17,血常规qd肝肾功能、血电解质血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭子、皮肤破损等），决定抗生素使用胸片或胸部CT等脉氧监测CSF大、小便常规,FN临床处置,18,低危患者口服抗生素；可在门诊短期观察；住院时间短高危患者静脉抗生素治疗；需住院治疗；住院时间长,已发生FN患者的风险评估,19,MASCC风险指数评分（MASCC：多国癌症支持治疗学会）,高风险患者：MASCC评分20%）,中（10-20%）,低（10%）,中性粒细胞减少性发热预防性应用G-CSFc,e,CSFs=生长因子,疾病化疗方案d高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）,FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，20%）的疾病及化疗方案,25,MGF-A,隐性原发性腺癌吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌多西紫杉醇每21天一次35表阿霉素（辅助性）36表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇39紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42托泊替康（复发或转移性的）43伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌伊立替康/顺铂46表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47表阿霉素/顺铂/卡培他滨47,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案,非小细胞肺癌顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61顺铂/伊立替康(晚期/转移)62顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢癌卡铂/多西紫杉醇64小细胞肺癌依托泊甙/卡铂66睾丸癌依托泊甙/顺铂67子宫癌多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68,26,27,对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量。,G-CSFs的二级预防,MGF-2,28,G-CSF的临床应用经验-全程管理,1、何时用？（1）提倡一级、二级预防应用，减少治疗性应用。（2）对于III和IV度粒细胞减少，使用。（3）对于I度粒细胞减少，原则上不用；（4）对于II度粒细胞减少，是否应用基于两点：查历史，即检查患者是否有III度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用；观现状，明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现II度粒细胞减少，而此前又没有III度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。2、何时停？（1）对于治疗性使用，应在白细胞连续两次大于10109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次白细胞大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10109/L亦可考虑停药。（2）对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。,29,3、如何用？A.治疗性：57g/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300g/d；主要用于IIIIV度粒细胞减少；B.预防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有过IV度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。C.“对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF150g/d连续使用12天。,30,CIT二级预防,挽救用药：CIT降低以后快速回升，缩短3/4度CIT的时间不能改变3/4度CIT的发生比例二级预防：预防血小板降低，减少3/4度CIT的发生比例避免出现严重的CIT发生，减少出血风险,理论上对于既往出现过CIT的患者，采用预防用药是合适的,31,CIT-二级预防,CIT出血的高风险因素既往有出血史化疗前血小板计数75x109/L接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗骨髓浸润所造成的血小板减少体能评分2既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等,共识推荐：上周期出现过度以上CIT本周期希望保持方案和剂量不变对于有出血高风险的人重点推荐,32,长、短效粒细胞集落刺激因子的区别,相同的作用机制,不同的化学结构不同的清除机制不同的使用方式,33,34,35,G-CSF的不足,易被酶水解和肾脏清除体内半衰期短（约为35个小时）多次注射引起不良反应患者依从性差多周期疗效不佳,24小时内97%的rhG-CSF排除体外,半衰期不随剂量增加而增加,36,聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子,20KDa聚乙二醇（PEG）,+,rhG-CSF蛋白N末端定点交联,37,2、PEG-rhG-CSF分子量增大，肾小球滤过减少，中性粒细胞介导清除占主导地位，半衰期为47-72h。,rhG-CSF与PEG-rhG-CSF清除途径：,G-CSF与PEG-G-CSF的药动学特性,1、rhG-CSF在体内通过肾脏清除（肾小球滤过）和中性粒细胞介导清除两种途径清除，半衰期为3-5h。,瑞白,新瑞白,38,PEG-G-CSF100g/kg,3,000,G-CSF100g/kg,Dataonfile,Amgen.,PEG-rhG-CSF独特的中性粒细胞介导清除机制,1、聚乙二醇化的G-CSF肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞介导清除2、粒细胞刺激因子：肾脏清除为主要的清除方式,39,当ANC降低时，中性粒细胞介导清除过程减缓，PEG-rhG-CSF在体内蓄积，血药浓度开始上升，使ANC增高;而当ANC增高时，中性粒细胞介导清除过程加快，血药浓度迅速下降，ANC值维持在基线水平之上。这种“自我调节”大大提高了PEG-rhG-CSF在使用上的安全性。,G-CSF与PEG-G-CSF的药动学特性,40,【用法用量】在化疗给药结束后24或48小时皮下注射本品，推荐使用剂量为100g/kg或6.0mg。儿童和体重低于45kg的发育期少年可按100g/kg计算，或推荐3.0mg,用药时机：PEG-rhG-CSF最佳的使用时间点化疗后1-2天使用效果最佳,41,PEG-G-CSF（共识级别1）每个周期使用6mg治疗，大多数试验在化疗给药结束后1天给予PEG-G-CSF。基于与G-CSF对照的试验表明在化疗给药结束后3-4天给予PEG-G-CSF也是合理的。有限的数据表明在化疗给药当天给予PEG-G-CSF在某些特定的情况下是可以考虑的。有证据支持适用于三周化疗方案。二期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果。还没有足够的数据表明可以支持单周化疗方案。因此不推荐使用。,NCCN指南推荐PEG-rhG-CSF用法用量,42,本品不良反应发生率均5%，严重程度多为轻度，主要有：以下几项严重不良反应见注意事项：包括脾破裂、急性呼吸窘迫呼吸综合症（ARDS）、严重变态反应、链状细胞疾病、对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性等。,新瑞白不良反应及使用注意事项,43,使用方便，每周期仅一次给药即可；平稳升白，“自我调节机制