病毒诱发的哮喘.ppt

病毒诱发的哮喘,顺尔宁有效控制炎症预防哮喘发作,什么是毛细支气管炎?,毛细支气管炎是呼吸道急性炎症反应,典型症状为喘息。毛细支气管炎可由病毒感染诱发。在幼童中，90%的毛细支气管炎可能都是由呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的。,HallCB,McCarthyCA.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases2000:1782-1801;PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731,RSV是导致儿童毛细支气管炎的常见病毒,阿根廷的一项临床研究显示，从小于5岁的儿童急性下呼吸道感染者获得的临床样本中，最常见的病毒就是RSV。,CarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174,RSV毛细支气管炎包括几个阶段,I期,II期,III期,长期,病毒感染,急性期,持续性喘息,喘息和哮喘,天,周,月,(未按比例),RSV感染的流行情况,在一项随访研究中，包括了125例由出生至12月龄的儿童和92例24至60月龄的儿童，结果显示几乎所有的儿童在24个月之前都感染过RSV。,GlezenWPetal.AmJDisChild1986;140:543-546,100.0%,97.1%,68.0%,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年龄(月),儿童感染RSV的比例(%),毛细支气管炎之后喘息仍可持续,研究显示，在83例小于2岁的儿童毛细支气管炎住院患儿中，继发喘息占很高的比例。,KorppiMetal.AmJDisChild1993;146:628-631,喘息儿童的比例(%),58%,76%,0,20,40,60,80,100,1-2(n=83),2-3(n=76),年龄(岁),RSV毛细支气管炎可能与哮喘的进展有关,儿童在7.5岁时发生哮喘的比例(%),SigursNetal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1501-1507,对140例儿童的研究显示，婴儿期曾经感染过RSV的儿童在7.5岁时发生哮喘的比例明显高于对照组。,发生RSV毛细支气管炎的危险因素,男性3-6月龄未接受母乳喂养居住条件拥挤脐血清RSV抗体滴度较低母亲有吸烟史上托儿所在4-9月出生,PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731,RSV感染上皮细胞,胞浆渗漏,生成白三烯,气道高反应性,病毒感染上皮组织,神经系统活化,粘液过度分泌,炎性细胞的募集和活化,上皮细胞被破坏,AdaptedfromGernJE,BusseWW.JAllergyClinImmunol2000;106:201-212,RSV感染启动炎症级联反应,半胱氨酰白三烯(CysLTs),TNFa,bRANTESIL-1IL-6,T细胞活化,IFNg,Th1,IL-4,IL-5,Th2,巨噬细胞NK细胞嗜中性粒细胞,AdaptedfromvanSchaikSMetal.PediatrPulmonol2000;30:131-138,嗜碱性粒细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞,炎性反应介导因子,喘息,RSV感染引起细胞活化,嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞可释放CysLTs,RSV感染,IFNa,bTNFa,巨噬细胞NK细胞嗜中性粒细胞,T细胞活化,嗜碱性粒细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞,生成白三烯,IL-1IL-6,IgEIFNIL-5,AdaptedfromvanSchaikSMetal.PediatrPulmonol2000;30:131-138,CysLTs与喘息症状有关,哮喘进展的重要调控因子可能在毛细支气管炎中起重要作用其生物学效应包括:有效促进支气管收缩募集嗜酸性粒细胞刺激粘液生成提高血管通透性,BisgaardH.Pediatrics2001;107:381-390,CysLTs,呼吸道上皮,增加粘液分泌,下调粘液输送,阳离子蛋白(上皮细胞损伤),增加速激肽的释放,C型感觉纤维,平滑肌,收缩和增生,炎性细胞(如,肥大细胞,嗜酸性粒细胞),血管,水肿,AdaptedfromHayDWetal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309,CysLTs在呼吸道中的作用,CysLTs在RSV毛细支气管炎中的作用,对73例儿童的研究显示，RSV毛细支气管炎患儿的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患儿高5倍以上。,发病后0-7天的平均LTC4浓度(pg/0.1ml),VolovitzBetal.PediatrRes1988;24:504-507,毛细支气管炎(n=43),URI(n=21),p0.02,毛细支气管炎和病毒性喘息都有CysLTs释放,对129例婴儿的研究显示，病毒性毛细支气管炎和喘息患儿都可以观察到较高水平的CysLTs,呼吸道分泌物中CysLTs的浓度(logpg/ml),500,50,急性URI(n=17),毛细支气管炎(n=35),喘息复发(n=10),p=0.009,p=0.006,vanSchaikSMetal.JAllergyClinImmunol1999;103:630-636,RSV毛细支气管炎成功治疗的目标,成功的治疗必须包括充分缓解毛细支气管炎的临床症状解决各种根本的致病因素(即,炎症反应),支气管扩张剂在毛细支气管炎的治疗中显示有一定的益处,对8项试验的回顾分析无法得出确切的有效性证据住院时间没有显著减少氧合功能未有显著改善临床评分有统计学的显著改善，但改善的程度无法确证它的临床重要性用药可导致高水平开支年度总开支的估算值:$37,500,000,KellnerJDetal.TheCochraneLibrary,Issue1,2003.Oxford:UpdateSoftware,皮质激素对毛细支气管炎几乎没有任何作用,在2项独立的试验中喘息患儿接受地塞米松治疗后，与安慰剂组对比，症状消除的时间并未有显著的缩短。布地奈德治疗组与安慰剂组患儿对比，在急性病毒性毛细支气管炎后，继发喘息的发生率并未明显减少。一项Meta分析显示皮质激素治疗可减少住院时间0.43天对10项对照试验的回顾性分析(随访期从7周到12年)，其中6项试验显示皮质激素治疗对预防喘息复发无任何作用,GarrisonMMetal.Pediatrics2000;105(4):1-6;RooseveltGetal.Lancet1996;348:292-295;FoxGFetal.ArchDisChild1999;80:343-347;KimpenJL.RespirRes2002;3(Suppl1):S40-S45,白三烯受体拮抗剂,CysLTs是RSV毛细支气管炎治疗中一个潜在的靶点LTRAs可能改变疾病的根本进程,白三烯受体,CysLT,呼吸道细胞(嗜酸性粒细胞,平滑肌细胞,等.),CysLT,CysLT,LTRA,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁对RSV毛细支气管炎的效果,一项随机双盲，以安慰剂为对照的临床试验研究了顺尔宁(Montelukast)对感染后RSV毛细支气管炎治疗的效果130例3-36月龄患儿被随机分为2组，给予顺尔宁或安慰剂治疗研究过程中，患儿每晚服用5mg顺尔宁咀嚼片或安慰剂，共持续28天症状由护理人员登记在每日记录卡上,BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以改善RSV毛细支气管炎的症状,Montelukast能显著改善全天无症状的情况(每日中位值),全天无症状中位值(%),BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,天,缺失数据计为症状发作。,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以减少RSV毛细支气管炎的恶化,恶化患者的比例(%),BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,Montelukast减少了发生恶化的患者比例*,0,5,10,15,20,25,安慰剂,Montelukast,6.6%,18.2%,*由于症状严重而退出研究,或由于肺部症状接受急诊或住院治疗,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究中退出治疗和不良事件的情况,由于症状严重而退出研究安慰剂组8例患儿，Montelukast组3例患儿退出的中位时间安慰剂组10天，Montelukast组27天没有不良事件的报告,BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,Previa研究说明：使用顺尔宁可以明显降低因病毒感染导致的哮喘症状加剧，减少激素的应用。,详见PreviaStudySlides,孟鲁司特显著降低症状加剧,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast4mg(n=265),Placebo(n=257),Exacerbationepisoderate/year,32%,p0.001,孟鲁司特显著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Total,Montelukast4mg(n=265),Placebo(n=257),Cortico-steroidcourses/year,32%,p=0.024,ICS使用率减少40,哮喘治疗的目标,儿童支气管哮喘防治常规，摘自中华儿科杂志2004年2月第42卷第2期,顺尔宁良好的耐受性,在治疗儿童(614岁)轻度哮喘病人的临床研究中，孟鲁司特毫克同安慰剂组相似的不良反应没有同药物相关的严重的不良事件36周689名2至5岁小儿的安慰剂对照研究：孟鲁司特13个月的治疗总体耐受良好应用孟鲁司特和常规治疗间发生临床不良事件的差异并无临床意义,AdaptedfromKempJPetalJPediatr1998;133(3):424-428;Dataonfile,MSD,MOSAICStudy:GrowthRates,7.0,6.5,6.0,5.5,5.0,Changefrombaseline(cm),p=0.018,Growthratewassignificantlygreaterinthemontelukastgroupafter12monthsoftreatment,6.18,5.81,Montelukast5mg(n=481),Fluticasone200mg(n=482),线性生长的研究:（LinearGrowthStudy),56周评估患儿线性生长的临床研究.哮喘患儿(6-8岁).多中心双盲随机平行对照研究.360个轻度哮喘患者孟鲁司特5mg,倍氯米松168bid,对照组.,线性生长研究:,生长率用平均最小方差表示(95%CI)cm/年.,总结,毛细支气管炎是婴儿中的一种常见病高达90%的病例都是由RSV引起婴儿期的RS