药剂的物态特性.ppt

,第五章剂型的物态特征-1,剂型的物态特征,药物制剂的目的是制备含量均一、质量稳定和安全有效的制剂。研究剂型的物态特征是处方设计与筛选、制剂工艺设计的前提。,按物态分类，剂型可分为固体、半固体、液体和气体4中剂型。固体剂型包括：散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、硬膏剂。栓剂等。半固体剂型包括软膏剂、凝胶剂、眼用软膏等、,表征体系的物理量可分为几何、力学、化学和热力学等状态参量。例如：（1）几何状态参量：如长度、面积和体积等。（2）力学状态参量：如压力、压强、密度和表面张力等（3）化学状态参量：如摩尔浓度、含量等（4）热力学状态参量：如体积、压力、温度、粘度等。,液体剂型包括均相溶液和非均相液体。如供内服或外用的溶液剂、单糖浆剂、甘油剂、芳香水剂和醑剂等。气体剂型指的是气-液、气-固等两相或气-液-液、气-液-固等三相分散体系的制剂，其中药物可呈气态、液态、固态或结晶态。,第一节固体剂型的物态特性,粉体物料的粒度及其分布、形状、流动性、吸湿性、粘附性、压缩性、团聚性、填充性、孔隙率、介电性能、密度、抗张强度等物理特性，直接影响后续成型工艺的难易程度及产品质量。,固体剂型以固体材料、一般粉体或超微粉体为材料基础，材料分为天然或合成、半合成品。其中天然药以动物体、植物体和矿物体为来源，动物药和植物药多由多糖、蛋白质和纤维素等高分子材料组成，矿物药多以无机材料组成。,如粉体的堆密度、流动性以及团聚性对分剂量的准确性有很多影响，直接导致药物的装量差异超过限定标准；颗粒的物态往往影响片剂的硬度，如松密度偏小的颗粒压成片剂后径向破碎力较大；中药全粉末片的抗张强度较低，压片时易出现裂片、松片等现象；吸湿性较强的中药浸膏粉往往影响丸剂、片剂等成型。,第一节固体剂型的物态特性,一、固体材料,第一节固体剂型的物态特性,固体材料可分为晶体和非晶态固体。晶体：是有若干个晶面围合而成的凸多面体，长程有序，具有各向异性和确定的熔点；非晶态固体又被称为玻璃体，例如玻璃、橡胶、塑料，以及动植物体存在的淀粉、多糖、蛋白质、纤维素等高分子聚合物，其结构不同于晶体，形成液体后具有粘滞性。,固体材料具有力学、流变学、光学、热学、声学、电学等物理特性。,（一）力学特性评价固体材料的主要力学指标是硬度和强度。（1）硬度：是衡量材料表面抵抗机械压力的指标；（2）强度：分为拉伸强度和弯曲强度等指标。拉伸强度：在规定的温度、湿度和加载速度下，在标准试样上沿轴向施加拉伸力直到试样被拉断时的表征量。弯曲强度：在规定条件下对试样施加静弯曲力矩，直到试样被折断为止的表征量。,（二）流变学特性弹性是指材料因受力而变形，除去所加之力后，有恢复原有形状或性质。固体弹性符合胡克斯（Hookes）定律，公式如下：E=S/D式中：E表示弹性模量或弹性系数，单位Pa；S表示切应力；D表示切边速率。,弹性模量(E)是表示单位应变所需应力的大小，作为材料刚度的表征量。弹性模量越大，表示越不易变形。,（三）其他性质药剂中常将高聚物作为辅料或赋形剂使用。阿拉伯胶、西黄耆胶可用作乳化剂；明胶用作胶囊壳的主要原料；离子交换树脂用作分离材料；高聚物溶于适宜溶剂中可作为涂膜剂的辅料，具有粘弹性，临用时溶剂挥发而使高聚物形成薄膜。,二、粉体材料,第一节固体剂型的物态特性,粉体（powder）是无数个固体粒子的集合体。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体。通常将小于100um的粒子叫做“粉”，大于100um的离子叫“粒”。人们将肉眼可以观察到的物质体系称为宏观体系，将原子、分子等在理论研究中的对象称为微观体系。此外介于宏观和微观的物质颗粒定义为介观体系。,粉体学在药剂学中的应用,1.对制剂工艺的影响混合均匀度、分剂量准确性、充填性、可压性(密度、流动性、充填性、压缩成形性、黏附性、凝聚性、粒子大小形状等)。2.对制剂有效性的影响制剂的崩解、药物的溶解和吸收(粒度、润湿性)3.对制剂稳定性的影响混悬剂及固体制剂的稳定性(粒度、润湿性、密度、吸湿性)4.对制剂安全性的影响粒子大小需符合制剂应用的安全要求,固体粉碎成粒子群之后具有如下性质：(1)具有与液体类似的流动性；(2)具有与气体类似的压缩性；(3)具有固体的抗变形能力。第四种物态粉体学研究领域粉粒的力学现象粉粒的物理现象粉粒的化学现象,粉体材料,粉体的主要制备途径为机械粉碎法或借助物理化学手段。具体方法有：机械粉碎法物理化学法固体分散法喷雾干燥法冷冻干燥法,采用人工方法，将原子，分子通过合成，或将块状物形成具有全新特性、属于介观体系范围内的颗粒称之为超微颗粒或超微粉。,超微颗粒包括微粉、亚微粉和纳米粉，又称为超微粉，属于介观体系。,二、粉体材料,（一）粉体的物态特性与表征粉体的物态特征依表征量分为粉体形态、粒径与粒径分布、粉体比表面积、密度与孔隙率、休止角与流速、吸湿与团聚、压缩性和晶型等。,1.粉体形态粒子的形状与粒子其他诸多性质密切相关。如球形粒子具有较好的流动性和填充性；片状粒子的附着性较好；长条形粒子的抗冲击强度较大等。测定形态的方法有：光学显微镜电子显微镜,2.粒径与粒径分布粒子的大小、形态等直接影响粉体的吸湿性能、流动性、熔点、密度、介电性质和吸附性。粒径分布：粉末的不同粒径质点数出现的频率，便是粉末的均匀性。粒径与粒径分布的测定方法有：（1）显微镜法（2）筛分法（3）沉降法（4）库尔特计数法（5）激光光散射法（6）电超声粒度分析法（7）X-射线衍射法,粒子径的测定方法粒子径的测定原理及方法不同，下表列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。,粒子径的测定方法,1显微镜法(microscopicmethod)投影像，几何学粒径，个数、面积基准粒度分布2库尔特计数法(coultercountermethod)电阻与粒子的体积成正比，等体积球相当径，个数、体积基准粒度分布(混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物)3沉降法(sedimentationmethod)100m，Andreasen吸管法，重量基准有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等,4比表面积法(specificsurfaceareamethod)45m，重量基准。筛分原理：利用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法(粗细)。筛号与筛孔尺寸：目在筛面的25.4mm(1英寸)长度上开有的孔数。筛绳直径不同，筛孔大小不同(m)。各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。(表13-5、6),1显微镜法（microscopicmethod）该法是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。光学显微镜可以测定m级粒径，电子显微镜可以测定nm级粒径。测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。,2.库尔特计数法(Coultercountermethod）该法的测定原理如右图所示。将粒子群混悬在电解质溶液中，隔壁上有一细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子体积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径以测定粒度分布。,3.沉降法（sedimentationmethod）利用液相中混悬粒子沉降速度，根据Stocks方程求出。Stocks方程适用于100m以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法，如右图。这种装置固定一定沉降高度，将一定量的混悬液在一定时间间隔内取出，测得的粒子径与粒度分布为重量基准。有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。,4比表面积法（specificsurfaceareamethod）粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加，因此通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系可以求得平均粒径（测定粒度范围为100m以下），但不能求得粒度分布。可用吸附法和透过法测定，参见药剂学书的比表面积测定法。5筛分法（sievingmethod）是粒径分布测量中使用最早、应用最广、简便和快速的方法。常用测定范围在45m以上。,（1）筛分原理筛分法是利用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法。将筛由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒级重量百分数，由此获得以重量基准的筛分粒径分布及平均粒径。（2）筛号与筛孔尺寸筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是25.4mm/30再减去筛绳的直径，参见下图。由于所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同，因此必须注明筛孔尺寸，常用筛孔尺寸是m。,筛网尺寸的示意图,各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。右表列出一些国家标准筛系的对照关系，我国常用的标准筛号与尺寸见右表。,（二）粒度分布粉体多是由粒径不等的粒子群组成的，存在着粒度分布（particlesizedistribution）问题。粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。一般常用频率粒度分布或累积粒度分布来表示粉体的粒度分布状态：,1.频率粒度分布(frequencysizedistribution)表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分含量（微分型）；2.累积粒度分布(cumulativesizedistribution)表示小于（或大于）某粒径的粒子占全粒子群中的百分含量（积分型）。,3.粉体比表面积比表面积分为质量比表面积和体积比表面积。质量比表面积系指单位质量微粉的表面积；体积比表面积系指单位体积微粉的表面积。,比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质、而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。,比表面积的意义,1体积比表面积SvSv是单位体积粉体的表面积（cm2/cm3）。,2重量比表面积SmSW是单位重量粉体的表面积（cm2/g）。,4.粉体密度与孔隙率（1）密度：粉体的密度用单位体积重量表示。一旦测出药物粉末的松密度和真密度，便可求出总孔隙率。,单位体积粉体的质量称为粉体密度。由于颗粒内部含有空隙，颗粒之间也含有空隙，所以给粉体体积的测定带来麻烦。粉体密度根据体积的含义不同具有不同的定义。,1真密度t（truedensity）t是粉体质量（W）除以不包颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度，即t=W/Vt,2颗粒密度g（granuledensity）g是粉体质量除以包括封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度，也叫表观颗粒密度；粉体质量除以包括开孔及闭孔在内的颗粒体积所求得密度为有效颗粒密度；用公式表示为g=W/Vg。,若颗粒致密、无细孔和空洞，则t=g；一般情况下tgbtb。,3松密度b（bulkdensity）b是粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度，即b=W/V。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的堆密度称振实密度bt（tapdensity）。,粉体的空隙率,空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率等。颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内空隙体积（V内）、颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。因此有：颗粒内空隙率内=V内/（Vt+V内）颗粒间空隙率间=V间/V总空隙率总=（V内+V间）/V,意义：粉体的空隙率越大、流动性越好。,空隙率也可以通过相应的密度计算而求得：,5.粉体的休止角与流速研究意义：粉体的流动性对制剂生产、应用以及质量控制具有重大意义。例如散剂和颗粒剂的分剂量、胶囊剂的填充以及外用散剂的涂布等都与粉体的流动性关系密切。影响因素：粉体的流动性与粒子间的作用力、粒度、粒度分布、粒子形态及表面摩擦力等因素有关。表示方法：粉体流动性的表示方法较多，一般用休止角、流速和内摩擦系数表示。（1）休止角：指静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角。粉体流动性越好，其休止角越小。（2）流速：系指粉体从一定孔径管或孔中流出的速度。该值既可反映粉体均匀性的好坏，亦可反映粒径大小。一般情况是，流速越大，说明粉体的流动性和均匀性都较好。,（一）流动性的评价与测定方法,休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法，排出法，倾斜角法等。休止角不仅可以直接测定，而且可以通过测定粉体层的高度和圆盘半径后计算而得，即tan=高度/半径。,1休止角（angleofrepose）,休止角是粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得，是检验粉体流动性的好坏的最简便的方法。,（1)注入法微粒物料由漏斗流出落于平面上形成圆锥体，锥底角即为休止角。(2)排出法散粒物料从容器底部排豁口排出，待物料停止流动后物料倾斜面与底乎面曲夹角即为休止角。(3)倾斜法将装有1/3散粒物料的长方形容器倾斜或将圆筒形容器波动，静止后物料表面所形成的角度为休止角。,休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为40时可以满足生产上对流动性的需要。,粘性粉体（stickypowder）或粒子径小于100200m以下粉体的粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。值得注意的是，测量方法不同所得数据有所不同，重现性差，所以不能把它看作粉体的一个物理常数。,休止角的影响因素大致有以下几点：粒度：一般来说，粒度越小，休止角小，流动性良好。粒度d在100-200um时，休止角较大，流动性减弱；粒度100um，休止角显著增大，流动性减少。质点的形状和表面粗糙度：粉末质点表面越不规则，表面越粗糙，休止角越大，流动性越小。吸湿性：易吸湿的粉末，休止角较大，不易流动。在一定范围内休止角随粉末吸湿的增大而增大，但吸湿性超过某一值后，休止角又逐渐减小。加入助流剂或润滑剂：加入助流剂或润滑剂可改变粉末的休止角，常用的助流剂或润滑剂有硬脂酸镁、淀粉、滑石粉等。,2流出速度（flowvelocity）,流出速度是将物料加入于漏斗中用测定的全部物料流出所需的时间来描述.如果粉体的流动性很差而不能流出时,加入100m的玻璃球助流,测定自由流动所需玻璃球的量（w%）,以表示流动性。加入量越多流动性越差。,（二）粉体流动性的影响因素与改善方法,粘着力、摩擦力、范德华力、静电力1粒子大小：具有粘附力的粉末粒子，粒径、制粒，降低粒子间的附着力、凝聚力。2质点形状及表面粗糙度：球形、光滑3吸湿性：含湿量，适当干燥4助流剂或润滑剂的影响：加入助流剂（微粉硅胶、0.5%-2%滑石粉）,6.吸湿（1）吸湿吸湿系指粉末吸收空气中水分而发生润湿、固化等物理化学变化，或变色、分解等化学变化，甚至发生霉变等生物学变化。随着粉体吸湿量的增大，发生粒子大小、结晶形态变化，使粉末聚集，这种影响粉体分散性和流动性的性质，称为吸湿性。吸湿平衡曲线：粉末吸湿性的表征方法。当空气中的水分和粉末中的水分达到平衡时粉末的含水量，称为平衡吸湿量，以平衡吸湿量对相对湿度所描绘的曲线称为吸湿平衡曲线。,临界相对湿度（CRH）：系指曲线开始急剧上升时的相对湿度。CRH值高的粉体表示在较高湿度时才易大量吸水；CRH值较低的粉体表示在较低湿度时就能大量吸水。因此可以用CRH值衡量粉体吸水的难易程度。粉末吸湿百分率的测定：将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱中，25恒温，相对湿度75%，考察不同类别粉体的吸湿百分率。吸湿百分率（%）=（吸湿后重量-吸湿前重量）/吸湿前重量100%接触角：作为粉体润湿程度的表征量。接触角小，容易被润湿，亲水性强；接触角大，不易被润湿，亲水性弱。影响因素有：粉末晶体结构、晶型、研磨时间、压力。,（一）水溶性药物的吸湿性,测定CRH的意义：,(1)CRH值可作为药物吸湿性指标；(2)为生产、贮藏的环境提供参考，环境相对湿度应药物CRH；(3)为选择防湿性辅料提供参考。,（二）水不溶性药物的吸湿性,水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度变化而缓慢发生变化，没有临界点。由于平衡水分吸附在固体表面，相当于水分的等温吸附曲线。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。,对比是否具有临界点？,润湿性,（二）接触角的测定方法,1.将粉体压缩成平面，直接测定。2.在圆筒管中精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后浸入水中测定水在管内粉体层中上升的高度与时间，根据Washburn式计算。,7.黏附性与凝聚性,在粉体的处理过程中经常发生粘附器壁或形成凝聚的现象。黏附性(adhesion)：系指不同分子间产生的引力，如粉体的粒子与器壁间的粘附。凝聚性(cohesion)：又称粘着性，系指同分子间产生的引力，如粒子与粒子间发生粘附而形成聚集体(randomfloc)。,产生黏附性与凝聚性的主要原因：,(1)