新药注册质量要求(西安)

,王秀文中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,新药注册申请资料的质量要求,报告概要,一、药物研发的质量控制链条二、药物研究质量的监督管理办法三、全国药品专项整治情况四、我国GLP的发展现状五、为保证试验数据质量GLP采取的措施六、新GLP认证检查办法的特点七、我国与发达国家GLP的差距八、注册申请资料(GLP实验）与研究论文的差异,一、药物研发的质量控制链条,药学研究,GMP规范,药物研究监督管理办法,GLP规范,GCP、GCLP规范,药理、药效研究,毒理研究,临床研究,药品流通,药品生产,GSP规范,二、药物研究监督管理办法,该办法涉及研究条件、研究纪录、研究用实验动物；临床前研究、临床研究、监督检查、罚则等九章，七十二条内容该办法将在近期内实施，以下4个试行办法同时废止1、药品研究实验纪录暂行规定2、药品研究机构登记备案管理办法3、药品研究和申请注册违规管理办法4、药品临床试验若干规定,三、全国药品专项整治情况简介,1）名称：“整顿和规范药品市场秩序专项行动”2）时间：2006年7月-2007年12月3）整治对象：药物研究环节、生产环节、流通环节、使用环节本次专项行动一项重要的任务是对申报注册的资料进行现场核查，查实验的真实性、规范性、完整性真实性：指申报资料可不可靠、可不可追溯，实验条件是否具备规范性：指申报资料是否按照注册管理办法规定的项目和内容申报完整性：指申报药品的安全性和有效性的数据是否充足,3-1、研制环节的整治,以整治弄虚作假为重点，规范了政策申报秩序。1）开展了药品注册现场核查。对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请7300多个，企业药品注册申报数量大幅下降，申报质量明显提高2）开展了药品批准文号清查。已完成14.8万多个药品批准文号和2.6万余件医疗器械注册证的清查，占总数的87%，对发现问题的1100多个品种，依法进行了处理。启动了药品再注册工作3）集中治理了“一药多名”。对药品标签和说明书进行了重新审查，完善了药品命名规则，规范了药品名称使用,3-2、全国药品专项整治的成果,1、查处药品、医疗器械违法案件28万多件。2、捣毁制假窝点900多个。3、移交司法机关440多件。4、刑事处分279人。打击制售假劣药品违法犯罪行为取得重要成果。“药品注册现场核查管理办法”国食药监注2008255号，2008年5月23日,3-3、药品注册现场核查要点及判定原则（药理毒理）,（二）药理毒理方面1.研究条件1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。2.实验动物2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。3.原始记录3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,现场检查,溯源性检查,3-4、现场检查-管理制度,1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。检查要点：1）执行GLP规范的情况（SFDA的认可时间，GLP的实施情况）2）执行实验室认可的情况3）执行其他管理制度的情况,3-5、现场检查-研究场所、仪器设备,1.2研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。检查要点：1）根据申报资料使用的实验室、仪器设备进行核查。例1：大鼠长期毒性实验条件应该具备动物饲养条件，（屏障系统、普通环境等）功能检侧实验条件(临检室、病理室)相应的仪器设备（称量用天平、血球计数分类、生化分析、尿检查、电解质检查、病理包埋、切片、染色、观察仪器等）。例2：遗传毒性（Ames）实验条件应该具备Ames实验室。（洁净操作台等）菌株的保存、传代的条件菌落计数的相关仪器等2）实验室及实验的管理状态,3-6、药品注册现场核查要点及判定原则（药理毒理）,（二）药理毒理方面1.研究条件1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。2.实验动物2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。3.原始记录3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,溯源性检查,3-7、溯源性核查（StudyAudit）,StudyAudit概念:StudyAudit是近年国际上在GLP等认证检查中普遍采用的行之有效的一种方法。即针对某一专题研究的申报资料，以溯源的形式核对申报资料与原始数据之间的一致性，核实申报资料中的每一句话、每个数据的来源是否属实,以确认申报资料的真实性、规范性、完整性。,3-8、专题负责人及实验人员相关的核查,1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。检查要点：1)确认该专题负责人的资历及实践经验2)确认实验人员的资历及相应的实验经验,是否能胜任所承担的业务3)确认实际操作人员与申报资料的一致性,3-9、实验仪器设备使用相关的核查,1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。检查要点：1)确认实验中使用的仪器设备是否处于正常状态（强检及自检）2)确认是否有使用记录，记录时间和研究时间是否一致3)确认记录内容与申报资料的一致性,3-10、实验动物相关的核查,2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。1）确认动物接收单、或购买收据或收据的复印件等凭证。2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。1）确认购置时间和数量与申报资料的一致性。2）注意购买一批用于多个实验的情况。3）一批动物重复使用的情况。2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。1）确认动物的种系、等级、合格证号、个体特征等与申报资料的一致性。2）对于狗猴等大动物一般有个体特征（亲子关系、疫苗及驱虫记录等）。2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。1）一般有两个合格证（实验动物生产合格证和使用合格证），均由省级动物管理办公室检查发放。2）本单位饲养繁殖的，确认饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录等。,3-11、原始记录相关的核查,3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。检查要点：1）如何确认原始记录的完整性2）实验过程的再构成所需的所有的原始记录及文件资料.（例：大鼠长期毒性实验的申报资料）实验原始资料：证明性资料实验产生的各种原始数据统计处理产生的二次数据,(1)证明性资料供试品有关的证明材料（名称、批号、有效期、理化及生物特性、储存条件、地点、检定报告及有效期的证明材料）实验动物有关的证明材料（动物的合格证明、动物的背景数据、购入证明、接受时的验收检查以及等级检定证明等）动物饲养设施相关的证明材料（实验期间温、湿度证明材料、饲养及笼具消毒的证明材料等）与实验相关的其他实验结果及文献资料（如有）。,3-12、原始记录相关的核查,实验产生的原始数据检疫驯化记录（检查指标、体重记录等）动物分组及标识记录（笼居、饲养的房间及地点）给药记录（给药量、给药时间）一般症状观察记录（观察的指标）体重、进饲量的测定记录（使用的仪器及时间）心电、体温及尿检查记录（使用的仪器及时间）采血、血液、血液生化指标的测定记录（血样前处理记录）解剖记录及脏器称重记录组织病理学检查记录（包埋、切片记录及确认记录、镜检及记录）其他检查记录统计处理产生的二次数据统计程序的应用,3-13、原始记录相关的核查,3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。检查要点：通过溯源核查的方法溯源原始记录和证明性资料确认申报资料中的每个结果和每一句话的支持数据。回顾实验过程,以确认申报资料中的结果真实、准确地反映了原始数据。原始数据中有代表性的样本应当与申报资料对照进行审查动物体重记录饮水和摄食量记录动物的观察和给药记录供试品和对照品混合物的均一性、浓度和稳定性分析的记录尿分析，血液学，血液化学，眼检查等记录大体解剖和病理学记录组织病理学，包括组织处理和切片制备的记录,3-14、原始记录相关的核查,3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。检查要点：1、是否有专用的各指标检测用的规范的记录表格2、是否有实验人员实验操作后签字及日期3、异常情况的处理记录4、实验结果与申报资料的一致性,3-15、原始记录相关的核查,3-16、供试品及对照品相关的核查,3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。检查要点：1）确认原始资料中供试品、对照品配制方法和浓度以及储存是否有完整的记录，是否与申报资料的一致性。2）确认供试品有关均一性，浓度，纯度和成分（特性）的描述的依据和来源，即相应的证明性文件3）应选一个有代表性(某一批号)的供试品,通过清单上记录量与实际使用量/剩余量进行核对,确认准确性,3-17、原始图表相关的核查,3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。检查要点：1）血液学指标检查仪器打印表。2）血清生化指标检查仪器打印表。3）其他指标检查仪器打印表。,3-18、原始记录相关的核查,3.5组织病理切片、病理报告及病理实验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。理解：1）确认组织病理学指标的制片记录。2）确认组织病理学指标的阅片记录。3）核对某一组别载玻片与蜡块的对应性。,3-19、委托研究相关的核查,4.其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。检查要点：1）范围：（血液学指标检查、血清生化学指标检查、组织病理学指标检查、其他检测指标）2）查阅委托合同或委托证明，确认委托单位是否盖章，避免个人私下交易3）检测时间和检测项目是否与申报资料一致，注意整体各项实验的衔接性等4）委托协议金额和实际费用的对应性5）核对某一组原始数据和报告数据的一致性6）必要时，对被委托单位进行现场核查,3-20、常见的问题,1、药品注册的实验完成单位的水平参差不齐（药理、药效的实验资质问题，毒理部分有GLP）2、各省现场核查的质量、严格程度、判定标准不一致3、核查人员的专业水平和质量意识有待进一步提高（如何把握现场核查的重点环节和关键要素），判定原则的统一性问题4、现场核查报告的结论过于简单，多数“实验较规范等”（通过药审调阅原始数据来看，各省之间的核查的严格程度有一定的差距、个别省份的问题较多）,四、我国GLP的发展概况,1、实施GLP的法律依据2、实行GLP标志着药品安全的新起点3、关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知(国食药监安2006587号)4、GLP的基本精神5、我国GLP的发展历史6、各国GLP及指导原则实施时间7、中国药物GLP研究机构分布图8、中国药物GLP研究机构的特点分析,1、实施GLP的法律依据,1、药品管理法（中华人民共和国主席令第四十五号）2001年12月1日施行第三十条规定：“药物的非临床安全性研究机构和临床试验机构必须执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范”。2、药品管理发实施条例（中华人民共和国国务院令第360号）2002年9月15日施行第二十八条规定：“药物的非临床安全性研究机构必须执行药物非临床研究质量管理规范”。,中国强制推行GLP，标志着制药行业，一条从研发、生产到销售的GLP-GCP-GMP-GSP药品安全链条真正完整地串联起来,从药物研发的源头控制了质量，为政府推进保证群众安全有效用药工作提供了有力的保障，加快与国际接轨的步伐GLP2007.01.01(1994)GCP1999.09.01GMP1999.08.01(1982)GSP2002.02.19(1991),2、实行GLP标志着药品安全的新起点,自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行,3.关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知(国食药监安2006587号),4、GLP的基本精神,1、提高生物实验数据的质量，避免偶发的变动生物实验数据变动的主要因素绝对的变动人类无法控制的机体如季节性、性周期、及环境本身的变动24hr节律、伴随营养、成长变动等相对的变动实验处置、操作而产如给药、手术、实生的肌体反应性变动验感染、禁食等偶发的变动偶然发生的变动，没动物自发然感染、有规律性是引起实验试验操作误差、药误差的主要原因品调制及记录错误等,GLP基本精神之一,偶然发生的变动因素：因生物本身的质量或环境因素所致的自然感染及实验操作误差、药品的调制、实验记录差错等引起的实验数据的变动称之为偶然发生的变动。这种变动没有规律性和重现性，也很难追踪其变动原因，是影响生物实验质量的重要因素。因此，最大可能的排除偶发的变动，得到有质量保证的生物实验数据是GLP基本精神之一。,GLP的基本精神之二,人们知道，评估某一商品的质量是凭它的外观、造型、功能及耐受性。而生物实验报告则不同，其实体是原始数据，只有保证原始数据的基础上，才能保证生物实验报告的质量。这是GLP的基本精神之二。,GLP的基本精神之三,提高国际间实验数据的相互利用率经过二十多年的发展，GLP已成为国际间新药安全性实验研究共同遵循的法规。凡在国际公认的GLP实验室实施的安全性实验，加上采用ICH(InternationalConferenceonHarmonization)国际协调一致的指导原则，其数据具有通用性，这样节省了人力、物力及新药开发时间，同时也降低了新药价格。这是GLP的基本精神之三。,5、我国GLP的发展历史,1994.01.01国家科技部颁布GLP管理规范1999.11.01SFDA颁布药物非临床研究质量管理规范（试行）2002.052003.03SFDA开始试点认证检查2003.09.01SFDA颁布药物非临床研究质量管理规范（实行）2003.09.01SFDA颁布药物GLP认证检查方法（试行）2003.09SFDA在全国开始GLP认证检查2006.11.20SFDA颁布”关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知2007.04.19SFDA颁布药物非临床研究质量管理规范认证检查方法其他部门实施GLP情况2003.12.01中国农业部颁布了农药的GLP规范（施行）2004.04.13国家环境保护局颁布了新化学物质的GLP规范2008.08.04国家质量监督检验检疫总局和中国标准化管理委员会颁布了GLP规范,国家GLP实施时间指导原则实施时间美国1979.06.201966.01日本1983.04.011984.02.15英国1983.04.011968西德1983.02.041986.12.15法国1983.05.311976瑞士1980.04.281977.12.16加拿大19791981.06中国1994.01.01（科技部）1984.07.011999.11.01（SFDA）2007.01.01（SFDA)其他实施GLP的国家：澳大利亚、丹麦、意大利、西班牙、韩国、挪威、荷兰、新西兰、瑞典、比利时、捷克、芬兰、希腊、匈牙利、爱尔兰、葡萄牙、斯洛伐克，OECD33个成员国等,6.各国GLP及指导原则实施时间,user,7.中国药物GLP研究机构分布图（共43家）,国家成都中药安全评价研究中心四川省天然药物研究所四川医学科学院动物研究所四川抗菌素研究所,吉林天药科技,国家沈阳药物安全性研究研究中心辽宁省药品检验所,广州市医药工业研究所广州新南方安全评价中心,国家上海药物安全评价究中心上海药物研究所第二军医大学上海中医药大学上海计划生育研究所上海市药品检验所上海查士睿华,国家药物安全评价监测中心国家北京药物安全评价中心中国协和医科大学药物研究所北京昭衍新药研究中心中国协和医科大学动物研究所北京市药品检验所,江苏省药物研究所苏州药明康德新药研发江苏鼎泰药物研究有限公司苏州药物安全性评价研究中心,湖北医药工业研究院湖北CDC,浙江省医学科学院,山东大学山东医工所青岛市药品检验所烟台绿叶制药山东鲁南制药,云南药物研究所,中国科学院防护研究院,乌鲁木齐药物研究所,天津药物研究院,重庆中药研究院,郑州大学,海南医学院海南省药品检验所,以岭药业,分布:主要分布在北京、上海、成都、江苏、山东等地类型:第一种隶属于大型科研院所的药物安全评价机构，属于事业单位第二种事业转企业单位所属的药物安全评价研究机构第三种大专院校所属的药物安全评价研究机构第四种制药企业及民间私企的新药研发机构,8.中国药物GLP研究机构的特点分析,五、为保证试验数据质量GLP采取的措施,1、构成要素的全体保证2、文书化的保证3、质量保证部门（QAU）监督检查保证4、质量保证监督检查的实施概要,硬件,标准操作规程,实验方案,专题负责人,机构负责人,总结报告,实验结束,实验实施,软件,档案、标本的保存,质保负责人,制定,承认实验方案,任命,检查结果的报告及改善建议,指导,检查,制定,任命,报告,检查结果的报告及改善建议,设施、设备配备,实验实施,组织及人员,1-1、构成要素的全体保证,设施动物饲养管理设施动物用品供给设施供试品等处置设施试验操作区域资料标本保管设施,仪器设备用于动物饲养条件、实验条件控制、数据的收集、解析及处理的仪器设备,1-2、GLP实验质量保证运行管理图,质量保证部门负责人（QAM）,质量保证部门担任人,试验人员,专题负责人(SD),机构负责人(FM),指定,任命,指导,报告,报告,任命,保证,检查,检查,报告,2、文书化的保证,实验操作必须以实验方案及SOP为依据，实验实施的全过程必须进行详细的记录，使任意一个实验过程及实验操作的细节都有据可查实验方案标准操作规程原始数据总结报告书,3-1、质量保证部门监督检查的保证,QAU是独立的部门，是GLP为保证实验数据质量所采取的重要措施之一。是保证实验数据质量的核心。职能：科学、客观地对实验设施、GLP的软、硬件运转状态、实验方案、试验操作的主要环节、原始数据及总结报告书等是否符合GLP规范，进行监督检查。及时纠正偏离GLP的事项，逐步完善。,QAU的职能,追踪再检查、报告,收集信息及培训,QAU的计划性,检查结果的报告,QAU的规范化,实验操作的检查,整体设施的检查,系统分析的评价,实验方案、原始数据总结报告的检查,系统变更时的检查,独立的部门,客观的，中立的，专业的，迅速的，永恒的科学的，效率的，信赖的，严格的，伦理性的，,3-2、质量保证的体系,4、质量保证监督检查的实施概要,(一)专题实验检查1实验方案的检查2实验操作的现场检查（通用事项、一般毒理、生殖毒理、遗传毒理）3原始数据及记录文件等的检查4总结报告书的检查(二)整体设施的检查1动物饲养设施及动物管理检查2仪器设备维护、检修、校准3供试品、对照品及溶煤、试剂管理4原始数据等资料及标本的管理状态5标准操作规程的制定、修改及废弃6组织机构、技术人员档案、培训记录7污物处理及备用电源等,1、新GLP认证检查办法的特点2、StudyAudit方法1）专题负责人及试验人员相关的Audit2）供试品及对照品相关的Audit3）实验动物相关的Audit4）给药及症状观察相关的Audit5）指标检查相关的Audit6）原始数据相关的Audit7）标本及资料相关的Audit8）质量保证相关的Audit,六、新GLP认证检查办法的特点,1）提高了认证检查标准2）增加了国际检查惯用的StudyAudit的检查方法3）细化和完善了检查项目，增强了检查标准的可操作性4）进一步规范了认证检查、审核、公告的程序和要求及评定方式的科学性和客观性,1、新GLP认证检查方法的特点,1-1新GLP认证检查方法的特点新-旧检查办法的比较,12动物实验-设施环境指标(静态)参考表,新标准Fr:GB14925-2001,老标准Fr:GB14925-1994,2、StudyAudit方法,StudyAudit概念:StudyAudit是近年国际上在GLP认证检查中普遍采用的，行之有效的一种方法。即针对某一专题研究的总结报告，以溯源的形式核对总结报告与实验方案、方法及结果、原始数据及SOP之间的一致性，溯源试验的全过程。特点：1）通过溯源某一专题试验的全过程可以全方位调查某一研究机构的软硬件、GLP的运转状态及安全性试验的业务水平2）核实总结报告中的每一句话、每个数据的来源是否属实,以确认总结报告的真实性及完整性3）GLP质量意识是否渗透到安全性试验的个各环节及全过程,1专题负责人及试验人员相关的Audit,1)确认专题负责人任命书、本机构专题负责人的评定标准、该专题负责人的资历、阅历及培训情况以及实践经验2)确认实验主要担任人的资历、培训情况及相应的试验经验,是否能胜任所承担的业务3)确认试验人员熟实验方案和标准操作规程并照此执行4)确认专题负责人是否对试验人员进行指导及说明5)确认试验人员是否遵守实验方案和SOP采集试验标本和实验数据6)确认试验人员是否正确记录所有的数据并进行核对7)确认在研究结束时将研究数据及时归档,2供试品及对照品相关的Audit,1)供试品及对照品的接收保管条件及保管时相应的冰箱记录、称量天平的管理及记录，分发记录、分发后的保管条件及记录2)给药状态下供试品稳定性及均匀性测定数据，供试品配制记录，剩余供试品的处理记录或返还记录以及上述操作是否与相应实验方案及SOP相符性等3)确定在整个试验过程中，有SOP和记录来确保供试品、对照品、及与载体的混合物符合实验方案的规定4)要求每批供试品都要有均一性，浓度，纯度和成分（特性）的描述，并且有相应的证明性文件5)应选一个有代表性(某一批号)的样品,通过清单上记录量与实际使用量/剩余量进行核对,确认准确性,3实验动物相关的Audit,1)确认该实验使用的实验动物的接收、品系、性别、体重范围与实验方案的一致性及动物质量、合格证件(含合法来源)2)确定检疫及实验期间实验动物的饲养条件，如设定的温度、湿度及实际测定的数据.动物设施的合格证及具体检测数据3)确定饲料和饮水的分析数据和证明材料,同时使用垫料的相关证明资料4)确认饲养、分组、个体识别、单笼或群居记录等与实验方案及SOP的相符性5)检查杀虫剂和消毒剂的使用记录及SOP的一致性6)确认饲养笼具、架和附属设施得到清洁和消毒7)空调设备的管理、高压消毒锅及传递窗的客观记录等8)确认试验过程中,偏离实验方案等的异常情况是否在总结报告中说明,4给药及症状观察相关的Audit,1)确认给药、症状观察记录等的准确性、可操作性以及与SOP的一致性.记录表格设计的科学性等2)确认每只动物的具体给药时间，静脉推注和滴注时的开始和结束时间3)确认每只动物的症状出现、持续及结束时间，各症状反应程度4)各种记录及修改记录与相应的实验方案及SOP的相符性5)选择有代表性的动物样本1到2只，追综检查该动物从入室到解剖的每天观察记录,如有病变时,关注一般观察症状与血液相关检查以及与病理结果的对应性,5指标检查相关的Audit,确认体重测定、进食量、心电及尿检查、血液及血清生化指标、剖检、脏器重量及组织病理学检查的记录，标本采集、处理到测定的全过程是否与实验方案及SOP一致.上述仪器使用记录，使用相关试剂的保存条件、批号，质量控制如何.保持仪器处于正常状态的数据，异常数据的处理过程，仪器故障后的处理及验证.设施出现异常情况的处理等对本实验的影响.选择有代表性的异常指标进行追综溯源.例:a.生化分析仪直接出数据仪器的质量控制、异常数据再测定以及取舍相关的记录及SOP等.b.称量用天平的校准、标准砝码的使用、检定标示及使用记录和SOP的一致性等.,6-1原始数据相关的Audit,原始数据记录形式及修改相关的Audit对每个研究项目的审查，要回顾所有的研究记录的质量以确保这些数据是：溯源性每次观察和记录数据的人员要签名和签属日期，这些真实记录应该反应在数据中并可以溯源清晰性原始数据是清晰可辨的，并且记录在可永久保存的材料上。如果要对原始数据进行更改，其更改不能遮挡原始数据,指出更改理由,更改人必须签名并签署日期同时性应当在观察的同时记录原始数据原始性首次记录这些数据精确性原始数据应真实、完整被观察记录。数据登记表格要求同一数据被重复输入,6-2原始数据相关的Audit,2)总结报告与实验方案和使用的SOP之间的一致性在总结报告中描述的研究方法应当与实验方案和SOP进行对比,确认之间的一致性3)总结报告与原始数据的一致性通过溯源下列原始数据确认总结报告书中的每个结果和每一句话的支持数据。审查原始数据和其它的备忘录等,详细回顾以确保总结报告中的结果能够完全地和准确地反映原始数据。原始数据中有代表性的样本应当与总结报告对照进行审查动物体重记录饮水和摄食量记录动物的观察和给药记录供试品和对照品混合物的均一性、浓度和稳定性分析的记录实验方案要求的尿分析，血液学，血液化学，眼检查等记录大体解剖和病理学记录组织病理学，包括组织处理和切片制备的记录,6-3原始数据相关的Audit,例:针对一些有代表性的动物,追溯从入室之日至最后组织病理学检查的记录,评价以下指标：代表性动物识别的准确性给药量的准确性由药物引起的一般反应(体重、进食量及一般症状等)一般临床症状观察的反应与肉眼大体解观察的一致性大体病理学解剖与组织病理学检查的一致性异常数据解释的合理性和依据,数据的统计处理方法相关的Audit,对各种数据的统计处理方法，使用的软件或程序等与实验方案及标准操作规程的一致性2)使用微机系统采集数据时，系统是否经过验证，验证方法和过程是否合适，是否有验证方法及过程的标准操作规程3)上述数据是否经过QA及QC的核对,7标本及资料相关的Audit,1)确认原始数据、实验方案、总结报告和标本均得到保留2)确认归档材料及标本进行了索引，便于查阅3)检查数据和标本的取用和归还档案的记录4)试验资料及标本的保管状态,相应的SOP及记录(进出及借出记录)5)确认某一组别的病理玻片与相对应腊块进行一一核对6)资料及标本保管室的防火/防盗等措施,8质量保