人类疾病的生化和遗传学血红蛋白病.ppt

第五章人类疾病的分子遗传学血红蛋白病，本章内容包括分子病(moleculardisease)血红蛋白类型(HbF，HbA2，HbA)和发展变化遗传控制：alpha链(阵列，位置)类链(阵列，位置)镰状细胞贫血患者的血红蛋白HbS电泳分析，1949年，PaulingL通过游泳异常是分子结构变化的推论，提出了分子病的概念。血红蛋白病，第一节血红蛋白概述第二节血红蛋白基因第三节血红蛋白病的类型和分子基础，血红蛋白病：由球蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。从分子结构到病因都是众所周知的常见遗传病之一，是研究人类分子病的最好模型。原因：1)红细胞的提取简便，来源丰富2)血红蛋白浓度高，不需要纯化3)网状红细胞包含，-球蛋白mRNA，有助于克隆cDNA4)血红蛋白异常引起的疾病种类很多，第一个血红蛋白概述- Hb的组成、结构和类型，正常4个Hb单体球状四聚体、血红蛋白链、初级结构：氨基酸排列序列链：(，)141氨基酸链：(，)146氨基酸次级结构：肽链原曲为空间螺旋螺旋螺旋第三结构：整个多肽链的三维结构；第四结构：四聚体、血红蛋白类型；成人HB: HBA 2297 98% HBA 2222 3%胎儿HB:hbf 22(2g2a2)胚胎HBA 16 p 135 -1-2-2-1-3 6个基因，335411 p 155 -2-g-g 怀孕末期和出生后链迅速减少，链迅速增加，HbA占主导地位(22)。Hb发育进化，go wer ，基因，go wer ，portland，f，a2，a，转录翻译，Hb发育遗传控制，3，球蛋白基因结构和表达，珠蛋白基因：beta glovin基因：IVS1包含30和31密码之间的130bp，包含104和105密码子之间的850bp。基因结构：有3个外显子，2个内含子(IVS1，I vs2)，131329100141-glovin基因结构，-glovin基因结构，glovin基因表达，E1e2e 35 35glovin基因突变引起的glovin质量畸变(异常Hb病)和量异常(thalassemia)引起的疾病，包括血红蛋白病、血红蛋白病分类、异常Hb病：基因突变引起的glovin结构变化，例如镰状细胞贫血thalassemia:由于基因突变，glovin肽链合成不足由于glovin基因突变，临床上已知的异常血红蛋白疾病等异常肽链结构。主要类型：(1)镰状细胞病(2)不稳定血红蛋白病(3)血红蛋白m病(4)氧亲和力变化的血红蛋白病，第一，镰状细胞病，遗传方式：AR，形成原因：链第六谷氨酸被巴林取代在缺氧条件下，HbS聚合形成长杆状聚合物，改变细胞的镰刀，变形小，血液粘度增加，可能导致溶血、贫血、血管阻塞等次要症状。HbSHbS镰状细胞病HBA镰状细胞特性HBA正常人，镰状细胞病，临床症状：血管阻塞的症状：过度疼痛(腹痛、关节痛)，脑血管意外急性大面积组织损伤：心脏干、肺、肾损害；慢性溶血性贫血患者大部分死亡诊断：发现血液涂片亚硫酸钠“镰状检查”阳性电泳：“s”区，ad(不完全显性)90多种。分子机制：肽链中与血红素紧密结合的氨基酸被替代或缺失，破坏肽链的立体结构，降低与血红素的结合能力，形成不稳定的异常血红蛋白，在红细胞中氧化沉淀，形成血红素z素，红细胞变形力减少，通过微循环时容易被脾脏窦搁浅破坏，导致血管内外溶血。疾病代表：HbBristol形成的原因：链67发散被天冬氨酸替代的临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾脏肥大、第二不稳定血红蛋白病、第三、血红蛋白病m病(遗传性高铁血红蛋白病)、形成原因：肽链中的血红素，临床特点：红细胞增多症和青色症，异常血红蛋白病的分子基础球蛋白基因突变，主要类型：(1)单个基本取代(2)转移码突变，(3)密码子缺失和插入(4)融合基因，(1)单个碱基的替代(90)例如：HbS，2，无意义的突变原币终止密码肽链合成提前终止示例：HbMcKees-RockLys 145，DNA 1444145146147 hbaaaguaucguahbmckees-rockees示例：hbconstantspring 142，DNA 13914014142143 hbaauaccguagcuhbconstant-springaaccgucaagcu，Protein 139140141142143hbalytyrarg例如：正常Hb-137-accuccaauaccguaa数-丝绸-lay-tica-郑-最终-hbwayneaccucaauaccguag数-丝绸-动态胺-。原因：减数分裂时，同源染色错误对在不同的球蛋白基因之间发生不等交换。在下图中，HbLepore被，链结合，称为 。van Lepore因，链，2，thalassemia globin链合成数的不平衡，早期地中海地区的人发病率特别高，这一名字在世界各地出现，在非洲和东南亚也比较常见。glovin基因缺失/突变导致特定的glovin链合成障碍导致链和链合成数的不平衡，所导致的溶血性贫血称为地中海贫血。-地中海贫血球蛋白基因缺失或缺陷抑制链合成引起的溶血性贫血。特征：HbA均表现为低色素贫血，alpha thalassemia 是因glovin基因缺失或缺陷而抑制链合成而引起的溶血性贫血。地中海贫血、地中海贫血、地中海贫血，每16条染色体有两个Gene，缺损程度不同，链合成部分或完全抑制，导致不同种类的志宾。在一条染色体中，如果基因(/-)是地宾，链合成就会减少。如果一条染色体上的两个基因都丢失了(/-)，那么0贫穷就不能合成链。对胎儿水肿、-志宾的分子基础根据基因缺陷程度进行分类：Gene缺损型(缺少1-4个基因)非Gene缺损型(点突变):无限期突变、转移码突变、终止密码突变、剪刀突变等结果无1生成功能或稳定性减少mRNA萝卜的突变转移码突变-球蛋白Gene突变或缺失 -球蛋白链合成率降低溶血性贫血0脂贫困：链完全不能合成-tha贫血的临床分类：链完全可以合成，-tha贫血的临床分类，头骨和脸颊骨骼变大，头部变大，前额发胀，齐戈马x射线头骨照片显示头骨内部和外部板变薄，瓣膜变宽，骨皮质之间有垂直短发形状的骨刺，-地中海贫血的分子基础-地中海贫血有100多种突变类型，包括点突变和基因缺失。大部分地中海贫血是由包含基因内和侧序列的基因发生点突变引起的。(1)编码区域突变(2)非编码区域突变(3)启动子区域突变(4)RNA分解信号突变(5)CAPP区域单碱突变，编码区域突变3354mRNA稳定性下降或无功能mRNA形成，(1)非功能mrna形成包含启用新剪切点创建同义词突变I和Exon隐藏开裂部位示例：GGTAGT创建新剪切点，非编码区域突变影响mRNA剪切，影响加工过程，GTAT，GGTAGT，隐藏RNA分解信号突变没有正确分解，在