乙肝的防治：热点难点观点.ppt

乙肝的防治：热点难点观点,慢性肝炎21世纪的挑战,20022006年病毒性肝炎发病数,乙肝,丙肝,20022006年病毒性肝炎死亡人数,乙肝,丙肝,我国慢性病毒性肝炎的危害性,HBV感染率：9.09，HCV感染率：3.2每年新发病毒性肝炎：130万例（HBV:120万HCV：3.5万）CHB的5年肝癌发生率615CHC的肝癌年发生率27慢肝失代偿期、肝硬化五年病死率1420和7086每年乙肝相关疾病和肝癌死亡人数34万慢性病毒性肝炎的直接经济损失约500亿/年CHB1.26万元/年HLC2.28万元/年HCC1.89万元/年,慢性乙肝难以治愈的原因,病毒因素cccDNA宿主因素免疫异常特殊(复杂)的发病机制缺乏特效的抗病毒药物,尚未解决的技术问题,乙肝动物模型理想的细胞株（HepaRG）cccDNA的检测特异性免疫指标肝外HBV的检测,目前治疗慢性病毒性肝炎的难点一、抗病毒治疗不符合“防治指南”适应症患者的处理治疗过程中的不良反应对免疫耐受患者的处理（慢性HBV携带者）对HBV耐药变异的处理对不完全应答患者的处理（HBsAg/HBeAg血清转换）最佳的疗程及剂量优化的治疗方案（联合用药）不宜应用西医抗病毒患者的处理（肝硬化、糖尿病、甲亢等）,关于cccDNA,cccDNA是长期持续HBV慢性感染的关键因素cccDNA的半衰期3370天（HBVDNA半衰期1.2天）cccDNA与肝细胞“共存亡”因此极难被完全清除动物模型试验表明：抗病毒治疗后感染细胞cccDNA水平不会下降,乙肝自然史各时期肝内均有cccDNAHBeAg+平均1.4copies/cellHBeAg-平均0.01copies/cellHBsAg转换后0.002copies/cellcccDNA水平与肝内总HBVDNA和血清HBVDNA水平密切相关血清可检测出cccDNA？肝炎活动期PBMC内存在cccDNA，HBV肝外复制场所？,彻底清除肝内cccDNA需14-15年cccDNA的减少与血清HBsAg滴度下降同步，因此HBsAg水平可作为前者的替代性检测指标HBsAg自然转阴率1xULN的患者（替比夫定组142例，拉米夫定组135例）计算基线时HBeAg阳性的患者（两组均为138例）,具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分）,苦参素注射液（片）苦参碱注射液叶下珠制剂双虎清肝颗粒朝阳丸灭澳灵肝龙胶囊,具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分）,华蟾素注射液板蓝根注射液乙肝清热解毒颗粒（片、胶囊）肝毒净颗粒复肝康颗粒复方树舌片颐泰清肝解毒片澳泰乐颗粒,具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分）,肝必复胶囊金珠肝泰舒胶囊虎驹乙肝胶囊草仙乙肝胶囊健肝灵胶囊楼莲胶囊茵莲清肝合剂黄萱益肝散,检测HBVM的临床意义HBVDNAHBV复制状态与水平抗HBV的选择与预测（应答/变异）抗病毒疗效HBeAgHBeAb影响终点结局的独立因素HBeAgHBV复制状态与水平抗病毒治疗的疗效(动态/定量)更改抗病毒方案的依据HBsAg乙肝治疗的最终目标（HBsAgHBsAb）cccDNA的替代性指标,关于拉米呋啶,LAM治疗4月后HBVDNA水平仍4logcopies/ml应考虑换药LAM耐药者，如HBVDNA高载量（109）应加用ADVLAM不适应用于初治肝硬化患者LAM的最短疗程应大于30月LAM应答停药后，如HBVDNA上升1log应加用或改换抗病毒药物LAM联合派罗欣治疗可显著降低HBVDNA和HBsAg水平（18v5）,抗病毒治疗耐药术语,病毒学突破-HBVDNA持续超过治疗过程中取得首次应答后浓度最低值1log生化学突破-治疗过程中取得首次应答后血清ALT水平持续升高基因型耐药-HBV聚合酶变异，对治疗敏感性降低表型耐药-体外药敏检测证实的病毒株对药物敏感度下降,核苷类药物治疗的病毒耐药情况,LAM（5年）69ADV（5年）29ETV（4年）1（初治）29（LAM失败）LdT（2年）22,防治耐药发生的建议,强效的抗病毒药物提高耐药基因屏障，避免单药序贯治疗治疗对象的选择初治复治失败提高患者的依从性,新的抗病毒药物,HBV替比呋啶（Telbivudine）替诺福韦（Tenofovir）LB80380Maxy-alphaHCVSCH503034（HCV丝氨酸蛋白酶活性抑制剂）Valopicitabine(NM283)(特异性抑制HCVRNA的NS5B聚合酶而阻断HCV复制)Vertex（蛋白酶抑制剂）Valeant（利巴韦林新制剂）螺旋酶抑制剂？,影响乙肝治疗效果的五个“要素”,选,大,长,联,早,慢性乙肝的免疫状态分期,免疫耐受期-无症状ALT正常（5）HBVDNA高滴度肝细胞炎症反应极轻免疫清除期-临床症状出现ALT（10）HBeAgHBeAb免疫控制期-慢性HBV携带者/非活动性HBsAg携带者（60）ALT正常HBeAg-HBVDNA-免疫逃避期-HBVDNA低滴度ALT波动（25）前C区或核心启动子区突变,（M&W）方案正确吗？YesorNo（M&W&M）方案正确吗？YesorNo,免疫耐受状态患者的处理依据,组织学检查相当部分为慢性肝炎HBsAg和HBVDNA是影响乙肝预后的独立因素免疫耐受状态不可能永久保持符合中医“治未病”的观点,亚洲HBV感染者约1/3为慢性乙肝ALT水平与肝组织学的不一致性HBVDNA（+）ALT2ULN的慢乙肝患者肝组织学检查结果炎症75%（HbeAg+）-68%(HBeAg)纤维化17%（HbeAg+）-11%(HbeAg),中医药治疗可能出现的不良反应对HBV变异/耐药的影响中、西医二法治疗产生的未知效应,需要考虑的问题,抗病毒药物的选择,HBVDNA2ULN+GeneB/CPEGINF短期（6月）治疗患者（如化疗妊娠者）LVDHBVDNA水平（106）-ADV/中药制剂其他ETV,治疗性乙肝疫苗现状,“乙克”上海b期试验多肽疫苗三军大a期试验高剂量乙肝疫苗（60ug/ml）广州b期试验双质粒HBVDNA疫苗广州申报中,小结,“积极”的方案-聚乙二醇干扰素“无奈”的选择-核苷类似物耐药是核苷（酸）类药物共有的特征，所有这类药物最终都将出现耐药未来的希望-中西医结合方案（免疫重建）,二、保肝治疗难治性黄疸的症状处理（重型肝炎、胆汁郁积）治疗过程中的转氨酶反跳失代偿期肝病患者的处理（药物或手术）,三、抗肝纤维化有效的药物（中、西药）合适的治疗时间疗效的评估（肝组织学检查）,四、其他尚未明确的问题慢性病毒性肝炎的发病机制乙肝特异性免疫反应的检测影响慢性肝炎预后的相关因素及其临床意义有效中成药的开发及中药治疗慢性肝炎的疗效机理中西医结合治疗方案的探索,防治病毒性肝炎的几点认识,病毒性肝炎的治疗策略应是建立在免疫调节基础上的抗病毒方案影响疗效的关键因素是患者的免疫状态与疾病的时限干扰素治疗病毒性肝炎的主要机理是其免疫调控作用未来防治病毒性肝炎的重点应放在免疫调控环节,不可能制订一种适用于所有乙肝患者的通用方案个体化治疗将是疗效最大化的关键寻求最佳方案，变“无期”为“有期”从慢性肝脏病而不是作为传染病来考虑慢性乙肝的治疗策略,病毒性肝炎的研究重点,HBV疫苗免疫策略和新型疫苗的研发乙肝临床治疗方案的研究和优化HBV感染自然史及发病机制的研究新型免疫疗法及药物靶位点的研究预测疗效、判断预后相关的诊断及监测的研究建立乙肝实验室监测和研究的技术平台建立乙肝诊治的示范县、示范区、示范点研制新一代丙肝诊断试剂和建立HCV流行株,建议和对策加强宣传，正确认识病毒性肝炎（医务人员与肝炎患者）合理的治疗对象合理的治疗方法合理的治疗目标联合用药序贯用药（间断用药）,停药后一年以上，肝功能正常，HBsAgHBsAb，肝组织学复常,治疗期间肝功能正常，HBVDNAHBeAgHBeAb,“发达”“小康”“温饱”“贫困”,治疗期间肝功能正常HBVDNAHBeAg,未接受正规治疗或治疗无效或失败,HBVDNAHBeAg,建议和对策学习、掌握和执行病毒性肝炎防治指南提倡综合治疗抗病毒为主保肝调控免疫抓“关键”分“阶段”求“全效”,中医药可以干预的情况,单纯的中医药治疗（EBM）西医的协同治疗（增效/减毒）不宜接受西医治疗者西医治疗失败者（无效/复发）免疫耐受期患者HBV发生变异/耐药者不愿/无力接受西医治疗者肝移植术前后的辅治,中、西医药物治疗乙肝的市场调查（2006年2月、6月、8月）,中医药的认知度：899193,国内九大城市调查结果,中、西医药物治疗乙肝的市场调查（2006年2月、6月、8月）,国内九大城市调查结果,中药治疗肝炎效果评价比较,安全性63%接受性32%性价比29%ALT复常率22%组织学改善21%肝癌发生率20%持续应答率20%血清转换率15%耐药性12%抑制HBVDNA10%,中药治疗肝炎效果评价比较,慢性病毒性肝炎的治疗策略,建立在免疫调控基础上的可持久抑制病毒、提高生活质量、改善最终结局的个体化方案。,借鉴、运用循证医学的原则和方法、正确评估疗效、设计方案优势互补、有机结合、提高疗效多靶点、分阶段的原则，根据慢肝的病情、病性和个体特点采用不同作用方式和机理的治疗措施、重视整体疗效，组织“联合舰队”攻克难关,中西医结合治疗慢性肝炎的设想,优化方案、分清主次、先后、合理用药如抗病毒抗病毒（W+W）；抗病毒保肝（W+E）；抗病毒免疫调控（W+W或W+E）；抗病毒抗纤维（W+E）,中西医结合治疗慢性肝炎的设想,加强科研、探讨机理、多学科合作攻关（临床、生化、免疫、微生物、病理、药理等），从不同角度对有效制剂作用机理进行研究，有利于从理论上、学术上提高和发展。,中西