（优质医学）AMPK研究进展.ppt

研究进展,1,腺苷酸活化蛋白激酶(,)是丝，苏氨酸蛋白激酶,一种重要的蛋白激酶，主要协调代谢和能量的需要。短期效应能调节能量代谢，长期效应能调节基因转录。,2,激活，一方面关闭消耗的合成代谢途径；另一方面启动产生的分解代谢途径，故被称为“细胞能量调节器”。能够调节机体的能量代谢，维持能量的供求平衡。近年来，随研究的深入，发现其下游靶蛋白种类和数量众多，具有多种重要的生物学效应。能改善代谢综合征，故使其受到越来越广泛的关注。,3,一的结构,是一个异源三聚体蛋白，由(63)、(30)和(37-63)3个亚单位组成。其中，亚单位起催化作用，而和亚基在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作用。每个亚单位都存在由2-3种基因所编码的异构体(1，2、1，2和1，23)，从理论上来讲，、和的不同异构体可形成各种可能的组合,可能有12种。,4,5,含有548个氨基酸，可分为催化区N末端(1312)、是起催化作用的核心部位，含有一个典型的丝，苏氨酸蛋白激酶的催化区域，中间一个自动抑制区(312392)和C末端一个亚单元结合区域(392548)含有变构结合位点，参与和的结合。亚单位中的8个位点(苏氨酸172、苏氨酸258、丝氨酸485等)均可被磷酸化，其中苏氨酸172位点及其磷酸化对活性的调节起重要作用。研究中所检测的总及活性蛋白通常是指其亚单位，,6,2011年7月3日在杂志上研究人员发现了2催化亚基上一个新丝氨酸磷酸化位点491，这一位点介导的抑制作用，并且是影响进食和体重的关键位点。阻断2491的磷酸化会使下丘脑活性增强、进食量和体重增加。影响下丘脑2活性、神经肽表达、进食量和体重都需要491的磷酸化。研究还发现，p70S6激酶是一种活性抑制激酶，而是70S6激酶的底物。p70S6激酶和2形成复合体，使491位点磷酸化。,7,亚单位则好似一个支架，它可把和亚单位连接起来。亚单位N末端区域之后紧跟着两个保守的结构域和，结构域为形成稳定有活性的的复合物所必需，而并不与激酶的其他亚基相互作用。结构域序列与“异淀粉酶结构域”序列密切相关，为亚基上的功能性糖原结合结构域。其功能可能与糖原对的调节有关。亚基的N端豆蔻酰化和磷酸化，这些翻译后的修饰，调节酶活性和亚基的细胞定位.,8,亚基的N端区域在大小和序列上变化较大，与1相比，2和3的N端区域较长。亚单位有4个串行重复的(胱硫醚-合酶，）结构域。亚基含有两个能结合激活性核苷酸和抑制性核苷酸的调节位点。以异源三聚体形式广泛存在于哺乳动物的各种真核细胞种类，这种保守的三聚体形式是该酶的结构和功能所必需的。亚单位在不同组织器官的分布不同，所形成的三聚体亦各异，可能与组织特异性靶分子的调节有关。亚基的N端乙酰化，也增加了调节的复杂性。,9,二的组织分布,各亚基的组织分布不同。1分布很广，主要分布于肾、肝、肺、心脏和脑；2主要分布在骨骼肌、心脏和肝脏。已证实2亚基也存在于脑神经元中，而且2亚基含量明显高于1亚基。研究还发现1定位于胞质，而2主要定位于胞核，提示在有损耗的细胞应激反应中，2复合物的核定位可能至少部分通过磷酸化转录因子，调节基因表达。,10,1在肝脏高表达，在骨骼肌中低表达；而2恰好相反。1、2广泛分布于各组织细胞，3仅在骨骼肌中含量较高。在大部分细胞中主要以1、1和1异构体为主，而在肝细胞和脑中2表达较高，骨骼肌和心肌中2、2和23则均有表达。,11,三活性的调节,是一种高度保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。目前，据研究发现至少有3种的上游激酶，分别为1、1和。其活性调节非常复杂，它可被5别构激活以及被磷酸肌酸别构抑制，也可被其上游的激酶()激活，它们的作用位点都是磷酸化亚基172位苏氨酸。,12,1、的上游激酶,1最早发现于综合征(（色素沉着息肉综合征）的研究中，是人体细胞中一个抑癌基因，又叫11(11)，是由基因编码的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族的成员，是一种抑癌因素，其编码的蛋白质称为111.它可以直接磷酸化亚单位上的172位苏氨酸而激活。,13,1发挥作用还必须有两个附属蛋白质的共同存在：D和MO25。D(20)是1特异性接头蛋白和底物，MO25(25)主要参与B1的调节，它通过结合到的羧基端从而发挥稳定和1复合物的功能1不仅活化，还激活亚家族的多种激酶。相应地，这些激酶参与介导l的磷酸化效应，包括其肿瘤抑制功能。,14,.,15,16,1的结构及组织分布,1基因定位于人19p133，整个基因跨度为23。1蛋白由433个氨基酸残基组成(鼠类的1有436个氨基酸残基)，分子量为50，具有丝氨酸苏氨酸蛋白激酶功能.1广泛分布于人体多种组织中.，发现几乎所有组织均有表达，其中成人以上皮、睾丸生精小管和肝脏的表达最强，而胎儿组织中又高于成人；肿瘤组织中的表达高于相应的正常组织.,17,1的活性调节,1的激酶催化域位于第44-309位氨基酸残基。在1的433个氨基酸残基中，第1-346氨基酸残基是维持其激酶功能所必需的，其中第38-43氨基酸残基为1的核定位信号序列(，)。1通过定位于细胞核，通过与1(1一1)作用而锚在细胞质.在某些特定细胞(如神经元，内皮细胞，淋巴细胞等)，也能被2+和依赖的磷酸化激活，这一过程中的上游激酶是。可以加强1M025复合物对完整三聚体的磷酸化，但是不能加强该复合物对分离的、单个的亚基的磷酸化。,18,1(活化激酶一1)被广泛认为是一种(促分裂原活化蛋白激酶激酶)激酶-7，近来研究表明其在活化通路中具有中枢般的调节作用。研究表明，体外1(1)也就是3K7(7)，以及1相关蛋白1能够使172磷酸化，激活，从而被认为是一种新的。当1缺乏时，1也有一定的活性，提示除了1对的直接激活作用外，还可能存在着其他的作用机制。,19,(钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶)也能够调节的活性，主要存在于神经系统，其对172的磷酸化不依赖于浓度的升高，而是通过增高2+浓度从而激活。其调节是通过细胞内钙离子浓度的升高而启动。,20,2、通过比值调节,的活性主要受细胞中比值和肌酸磷酸肌酸比值的升高的调节。在生理情况下，为了维持基本的代谢需要，细胞中维持着高浓度的水平。在多数真核细胞中，的比值约为10：1，而且在很小的范围内变化。在腺苷激酶的作用下2，因而比值是的级数，而且比后者的比值变化更为敏感。当细胞受到任何引起生成减少，消耗增加的应激刺激时，比值增加，则被激活。因而，是调节的关键，但是如何调节的机制尚不完全清楚。,21,在体内许多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饥饿、电刺激、热休克，以及一氧化氮、三羧酸循环或氧化磷酸化的抑制剂，如亚砷酸盐、抗霉素A、二硝基苯酚和叠氮化合物等，均导致比值显著增高,22,激活的机制可能通过以下3种方式：(1)直接作用于，变构激活；(2)和结合使之成为其上游激酶激酶()的良好底物和蛋白磷酸酶的不良底物；(3)直接变构激活，后者通过磷酸化作用激活。,23,3、激活剂,和可被5一氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸()激活。能被细胞摄取，在腺苷激酶的磷酸化作用下形成一磷酸衍生物(541-1-5)，具有样作用，可激活。等发现激活并诱导骨骼肌细胞摄取葡萄糖，只与2亚基密切相关，与1亚基无关；而肌肉收缩诱导活化与1、2亚基均有关。,24,4、其他,目前认为，通过结合的亚单位引起的构象改变，一方面可以直接增加酶的活性(5倍)，另一方面可以使其构象改变更有利于激酶对其磷酸化，进而增加活性(50100倍)。所有这些对的激活作用均可被所拮抗。,25,5、通路的调节,（瘦素）在调节摄食、能量消耗和神经内分泌功能方面起重要作用。最近研究表明，选择性激活骨骼肌中的a2亚基，早期激活是对肌肉的直接作用，在骨骼肌瘦素可直接激活活性进而抑制乙酰羧化酶()活性，加速脂肪酸的氧化作用，减少甘油三酯的沉积。同时其在肝脏中对糖脂代谢调节亦是通过激活来发挥作用，而且依赖于酪氨酸激酶(2)信号通路发挥作用的。瘦素对胰岛素分泌的影响的研究结论仍不同，但可以肯定的是的激活能抑制胰岛素的释放。而其后的激活作用则有赖于下丘脑交感神经系统轴，但在下丘脑中抑制活性，引起摄食减少和体重下降。瘦素在不同组织对的影响不同的原因有待于进一步研究，推测可能由于不同组织各亚单位表达以及其上游激酶1、钙调节蛋白激酶的表达差异造成。,26,（脂联素）是一种由脂肪细胞产生的抗糖尿病胰岛素抵抗和抗动脉粥样硬化的细胞因子。激活，进而激活其下游靶点，增强转录活性及靶基因的表达，促进骨骼肌脂肪酸的氧化,降低脂质在骨骼肌的堆积，同时减少游离脂肪酸进入肝脏，改善肝脏的胰岛素抵抗，从而降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白的合成。刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制内源性葡萄糖产生以及抑制平滑肌细胞增殖，有抗糖尿病及抗动脉粥样硬化作用。脂联素介导的通路还可与其它信号通路相互作用，减弱信号通路，有效阻止介导的2的降解。近年发现，通过激活在促进新血管生成、抑制内皮细胞凋亡方面发挥积极作用，但其激活的具体信号转导机制仍不清楚。(脑肠肽)是近年来发现的一种肽类激素，是生长激素促泌物受体()的内源性配体。研究发现活体注射能够刺激下丘脑的激活。,27,(2C),28,()1(1),29,63K,30,、抵抗素（）是存在于血浆中的富含半胱氨酸的分泌性蛋白，可作用于脂肪、肝脏及骨骼肌等胰岛素靶器官，促进肝糖输出，导致胰岛素抵抗。目前研究发现抵抗素以上作用的发挥是由抑制活性介导。目前由于抵抗素受体尚未克隆，其细胞内的信号途径尚未完全清楚。,31,、炎症因子的影响,炎症因子的增加所引起的的活性下降，能抑制胰岛素信号转导目前体外研究证实能抑制6、1和其他脂肪组织分泌的细胞因子的释放，从而保护心肌，改善心肌急性缺血及凋亡，逆转胰岛素抵抗的发生。、其他脂肪细胞因子的影响脂肪组织尚能分泌血管紧张素原、酰化刺激蛋白()、葡聚糖结合蛋白28(28)、视黄醇结合蛋白()等。其能通过自分泌,旁分泌等作用参与能量代谢及平衡，但其与之间的调节关系目前并不十分肯定，尚需要进一步研究。,32,6、,12.1,2,1,2,1,2,3,1,2,3,4.1,111.a1.1212.1.15(5).21（）().1414.,33,四下游靶标及其生物学效应,1对脂代谢的调节乙酰辅酶A羧化酶()和羟甲基戊二酸单酰还原酶()分别在脂肪酸和胆固醇的合成中起关键作用。和均是的靶分子。激活的可以使它们磷酸化，抑制它们的功能，从而抑制肝脂肪酸和胆固醇的合成过表达重组激活的可以负性调节的活性，减少肝细胞中脂质的含量，而抑制则可增加肝细胞中高糖所诱导的脂质聚集。,34,脂肪酸氧化是肌肉组织能量来源的重要方式。肌肉收缩及运动等能激活，然后通过磷酸化作用抑制，减少丙二酰辅酶A的合成，负反馈增强1（肉毒碱棕榈酸转移酶一1）的活性以及脂肪酸的氧化。此外，还参与了甘油三酯的调节。在脂肪细胞中，激动剂不仅可通过磷酸化而抑制脂肪生成，还可通过磷酸化抑制激素敏感脂肪酶，从而抑制异丙肾上腺素所诱导的脂肪分解。这种既调节脂肪生成，又抗脂肪分解的作用，可以减少血流中游离脂肪酸浓度，在肥胖和代谢综合征中减少脂毒性的作用具有一定治疗意义。,35,36,2对糖代谢的调节,是一条非胰岛素激活的信号通路，一是诱导葡萄糖转运体4向浆膜转移；二是通过磷酸化转录因子，开启葡萄糖转运体4基因的表达。目前的研究表明，(5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸,为的激活剂)和肌肉收缩增加肌肉对葡萄糖的摄取，是通过葡萄糖转运体()向胞膜转位来完成的。在骨骼肌细胞过表达重组激活的时，可刺激葡萄糖的摄取，并伴随有1和4的转位。在脂肪细胞中，可以增加葡萄糖转运以及4的转位，该作用与胰岛素信号通路不尽相同。激活脂肪细胞4的转位，从而增加葡萄糖的转运，该作用有可能是通过p38依赖的机制。,37,的激活引起磷酸果糖-2-激酶磷酸化，刺激2，6-二磷酸果糖产生，从而促进糖酵解。产生更多。磷酸果糖-2-激酶有四种异构体，只有心脏型和诱导型异构体是的靶标。肝细胞中激活不仅可以通过抑制6-磷酸果糖2-激酶、L型丙酮酸激酶()等抑制葡萄糖酵解，还能通过抑制果糖1，6-二磷酸酶抑制糖异生。以及通过磷酸化糖原合酶，抑制糖原合成。,38,39,3、抑制蛋白质合成,有研究表明，和信号通路相关联，的激活将抑制及其效应器。可能通过调节通路，从而抑制蛋白质合成。降低对其效应器真核细胞启始因子4E结合蛋白、70S6激酶、核糖体蛋白S6激酶和真核细胞启始因子4G的磷酸化作用，进而抑制蛋白质合成，减少能量消耗。可能通过激活真核延长因子2(2，2)激酶，使2磷酸化失活，导致蛋白质合成受抑制。,40,12：12结节性硬化症复合物（）,：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白a,41：4E1真核细胞启始因子4E结合蛋白4E：4E,S6核糖体蛋白S6激酶（P70S6K）,41,()1(1).,21.,42,43,4、调节参与基因转录的因子,使转录激活因子p300的89磷酸化，调节其介导核受体转录活性的能力，即减少p300与核受体(如过氧化氢酶体增殖子激活的受体、甲状腺受体、视黄酸受体、视黄醛X受体)的相互作用，但并不影响p300与非核受体(如转录因子E1a、p53、4)的相互作用，提示在细胞能量代谢和基因表达间确实存在一种直接联系，值得深入研究。,44,缺氧诱导因子l(1，1)是调控细胞缺氧反应基因的重要转录因子。缺氧时激活作为能量感受器起作用，缺氧快速激活，进而促进1表达，以启动代谢适应。,45,5、诱导细胞凋亡,激活，通过或N端激酶及其后的通路，诱导胰腺细胞凋亡；通过通路诱导神经母细胞瘤的细胞凋亡。此外，还发现在神经母细胞瘤中，活化后，通过激活核因子(，)，促进氧化应激诱导的凋亡，,46,6、促进血管形成，调节血管张力,激活有助于血管生成前信号的维持.还可通过磷酸化激活内皮型一氧化氮合酶，产生一氧化氮，调节血管张力。通过舒张血管平滑肌，增加血流，以改善缺血缺氧组织的血氧供应。,47,48,7、抗炎,的激活减少介导的上皮氯化物的分泌，从而减轻炎症反应.有研究显示，抑制脂多糖诱导的致炎细胞因子(如肿瘤坏死因子、白介素1和白介素6)以及诱导型一氧化氮合酶的表达：通过下调激酶活性，减轻脂多糖诱导的的激活；通过抑制增强子结合蛋白(，C)的表达，阻止C核转位。提示系统是一个新型的抗炎信号途径，的活化在治疗炎症性疾病中具有重要价值。,49,8、对离子通道的影响,研究显示在人类肺和结肠细胞中，的激活也抑制激活的C1-流。该作用是和间存在生理性相互作用。实囊性纤维化转膜电导调节子(，)是一种门控的通道，参与跨上皮离子转运，其开放概率通过依赖的蛋白激酶的磷酸化而增加。由于通道的开放和关闭要求，加之通道参与的跨上皮离子转运消耗，故抑制有助于能量贮存。此外，也调节电压门控通道，延缓开放通道的失活。,50,9、对细胞衰老的调控,细胞经激活剂处理后出现衰老特性，与衰老相关的-半乳糖苷酶活性增加以及P164a表达增加。示激活引起的衰老表型可能与功能下降有关。是结合蛋白，抑制结合蛋白向胞质输出,以及与编码增生性基因的转录本的靶向结合。,51,五与代谢疾病,在肥胖及2型糖尿病的发病过程中，血浆脂联素水平的下降与的进展程度相平行。脂联素刺激肌细胞中的磷酸化、脂肪酸的氧化、葡萄糖的摄取和乳酸盐的生成都与的活化有关；当活性被抑制时，脂联素产生的这些效应也均被抑制。这提示脂联素刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通过的介导完成的。在肌肉中脂联素激活和过氧化物酶体增殖物活化受体，增加脂肪酸的氧化，减少甘油三酯的含量，减轻肌肉中的；在肝脏，脂联素同样激活，下调葡萄糖-6-磷酸酶，减少肝脏葡萄糖的输出。,52,1对摄食的影响,最新的证据表明在调控全身的能量摄入和利用中，也发挥着极其重要的作用，在下丘脑摄食调控中起作用，激活促进摄食，抑制引起厌食。这些作用大多是通过介导激素和细胞因子的作用而实现。如在室旁下丘脑中，抑制活性，从而减少摄食和体重；一方面在外周组织激活抑制肝脏中葡萄糖的产生，增加骨骼肌对葡萄糖的利用及脂肪酸的氧化，同时作用在中枢神经系统调节机体对能量的摄入与消耗。，下丘脑内的神经元可以感知各种不同的神经内分泌和代谢信号，调节机体的能量供需平衡。,53,激活下丘脑的可以增加下丘脑弓形核神经肽Y的表达，增加食物的摄入，减少能量消耗；瘦素和均可作用于下丘脑，通过调节食欲。瘦素可抑制下丘脑的，增加抑制食欲的神经肽释放，从而减少食物摄入；则可激活下丘脑的，减少抑制食欲的神经肽释放，刺激食物的摄入。,54,55,在中枢和外周的作用是截然相反的，如瘦素在下丘脑抑制，而在外周组织激活。因而以及其信号通路为靶点的抗肥胖和代谢综合征的治疗方案应该是安全并有组织特异性的，如抑制下丘脑的(减少食欲)，同时激活外周的(增加脂肪酸氧化，改善胰岛素抵抗)。近来有研究表明，硫辛酸(线粒体脱氢酶的天然辅助因子)具有这种下丘脑与外周效应相反的作用，不但可抑制下丘脑，还能激活骨骼肌中的。硫辛酸可通过降低肥胖大鼠骨骼肌中甘油三酯含量而减轻其体重，防止其发生糖尿病，a硫辛酸的这一作用是由介导的。,56,二甲双胍和罗格列酮，它们均可以激活肌肉和其他组织中的。但由于这两类药物尚无组织选择性，二甲双胍会造成胃肠道不适以及乳酸过多症，而罗格列酮会引起脂肪生成及造成一定的肝损害等，限制了它们应用适应症的进一步扩大。,57,(),58,2.调节基因表达，改善糖脂代谢,研究认为，的短期效应是直接磷酸化代谢途径中的一些酶，而其长期效应对调节基因表达起重要作用。在许多细胞中可调节基因表达，在胰岛细胞中，被激活后引起2、醛缩酶B、丙酮酸激酶等基因表达的下降；在肝脏细胞中，被激活后引起脂肪酸合成酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶基因表达的下降，介导的肝脏中基因表达的变化在调节肝糖生成过程中起重要作用。肝细胞核因子4是一种转录因子，在肝脏、小肠及内分泌腺中，对参与能量代谢酶的基因表达起调节作用，研究发现，肝细胞核因子4的活性受激动剂的调节，可以引起多种肝细胞核因子4靶基因表达的下调，从而改善糖脂代谢。,59,近年来研究认为，肥胖、糖尿病是一种慢性炎症状态。的活化可增加脂肪酸氧化并改善葡萄糖的稳态。等在实验中发现这可能是通过抑制诱导型一氧化氮合酶()来完成的。目前认为是一种促炎症反应介质，在多种细胞如骨骼肌细胞、脂肪细胞和巨噬细胞均显示，可抑制的作用，通过小剂量干扰()抑制的表达，将消除其对的抑制作用。,60,3对胰岛细胞功能的影响,尽管激活可增加肌肉对葡萄糖的摄入，减少肝脏葡萄糖的产出，维持血糖的正常，但对胰岛细胞中胰岛素的合成与分泌的影响目前仍有争议。在研究对胰岛B细胞胰岛素释放的分子机制研究中发现，在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。但也有报道高浓度葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用则被激活所抑制，具体的分子机制尚不清楚。,61,不仅可以影响与胰岛素分泌相关蛋白的表达，还能调节胰岛素分泌的终末步骤，包括囊泡的迁移以及囊泡的胞吐作用。过表达可以抑制葡萄糖对囊泡迁移的刺激作用，减少与胞膜融合的囊泡数，但不影响囊泡与胞膜融合的动力学，其机制是囊泡转运体系中的组成成分可被磷酸化，从而抑制低糖条件下囊泡向胞膜的迁移.在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。在大鼠胰岛和6细胞中，葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用可被或过表达的腺病毒所阻断。因此研究认为葡萄糖对的抑制效应在葡萄糖刺激胰岛素分泌中起重要作用。,62,的激活可通过减少胰岛细胞的脂毒性和抗细胞凋亡来改善细胞功能。胰岛细胞中聚集的脂肪酸和甘油三酯可减弱葡萄糖对胰岛素分泌的调节，即胰岛细胞的脂毒性作用。的激动剂可减少内源性1C和基因的表达，并减少细胞内甘油三酯的含量。在过表达1C造成的细胞脂毒性模型细胞中，给予可磷酸化和，增加游离脂肪酸的氧化，部分逆转甘油三酯的聚集，改善葡萄糖对胰岛素分泌的调节作用。,63,4、对胰岛素信号传导影响,能磷酸化1的第789位丝氨酸，这种磷酸化加强了胰岛素信号传导，与胰岛素刺激的1偶联的3K活性增加有关。,64,六对心血管系统的调节作用,目前的研究主要集中在对缺血再灌的保护作用方面。实验证明，心肌缺血时，可被缺氧和氧化应激而激活。而的活化对缺血再灌具有保护作用，是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制：在心脏，可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶2，产生2，6一二磷酸果糖，后者通过激活6磷酸果糖-1激酶增加糖原的分解；在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解；减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。,65,是一种保护性蛋白激酶，对缺血性心肌损伤具有重要的防护作用。当心肌缺血时，免疫调节因子(巨噬细胞移动抑制因子)可调控活性而当缺失时，上述调节会失控。,66,另外，心肌缺氧时的激活还可以抑制蛋白合成，改善心肌肥大。在蛋白合成过程中，真核延伸因子-2(2)可调节蛋白的转录，参与肽链的延长，其活性可被2激酶通过磷酸化而抑制。p70S6激酶则可通过磷酸化2激酶或核糖体蛋白S6来调节蛋白的合成。而p70S6激酶的活性受()的蛋白调控。是蛋白质翻译中的重要调节物，生长因子可激活它，而营养撤除可抑制其介导的信号通路。的激活通过对的2448位的磷酸化，而抑制其对p70S6激酶的活化，并增加2的磷酸化。的激活在心肌缺氧时对改善心肌肥大具有重要意义。还可以调节离子通道，改善心脏的传导功能。,67,有研究发现，、脂联素及胃肠道来源的激素等通过直接或间接地对心血管具有保护作用。对血管内皮具有保护作用可能是通过以下几个方面：抑制高糖引起的血管内皮细胞中3的活性，减少细胞凋亡；激活可抑制的功能，促进内皮细胞对的氧化，拮抗造成的内皮细胞脂毒性；抑制和的活性以及炎性因子的产生；内皮中的还可以通过磷酸化丝氨酸1177位点，激活一氧化氮合酶，增强内皮依赖性的血管舒张。,68,69,存在一些问题,(1)虽然作为的激活剂得以广泛应用，但并非的特异激活剂，加之缺乏特异性抑制剂，因此，对激活的效应难以作出正确评价(2)人们对的上游激酶的认识还相当有限，迄今为止仅探及唯一一种肿瘤性抑制激酶1，进一步深入研究上游激酶，无疑将有助于对完整级联系统的认识。,70,白藜芦醇(),活性与脑健康,核呼吸因子1（1）是转录激活线粒体转录因子A（）和线粒体呼吸酶亚基基因的转录因子之一,在线粒体生物产生()和能量代谢调节中发挥关键作用。1与共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1(1)相互作用可增强其转录活性已知神经元活动以及能量代谢与1，1和表达密切偶联,然而，是否介导了神经元兴奋与能量代谢耦合的信号机制却知之甚少。用原代培养的大鼠视皮层神经元和单眼剥夺大鼠模型（），研究了活化蛋白激酶（）在介导神经元兴奋依赖性-1和1表达的中的作用。发现，神经元除极化，能够迅速激活，显着增加神经元中1，1和水平，增加的产生。,71,的激动剂54()或白藜芦醇(),也显著增加神