（优质医学）抗癌药物紫杉醇的最新研究进展.ppt

抗癌药物紫杉醇的研究进展,SeminarI,内容,紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物,理化性质,英文名：Paclitaxel,TaxolorTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mgml稳定性：pH48稳定；pH8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.,独特的药理作用机制,3位与-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin217-233氨基酸结合7位与-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153,紫杉醇简介,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量350kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,药源问题,红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人,药源问题解决办法（一）,人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DAB和Baccatin作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究,药效问题,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团,KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227,前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,未来发展方向,紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发,参考文献,KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151,RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJCamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSBNovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英进等抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002DanielGuenard,F