年产2000万支无菌分装的粉针剂生产车间工艺设计

制药工程基础课程设计主题：每年生产2000万瓶无菌分装粉注射剂生产车间工艺设计学生姓名：学号：性别：专业：指导教师：开始日期：2013年01月12日设计事务书一、设计主题年产2000万瓶无菌分装粉针剂生产车间工艺设计二、设计参数(1)产量的计算值为X=2000万根/年(2)双班生产，每班8小时每天(三)按每年250个工作日计算三、设计内容和要求(一)确定工艺流程和净化区域的划分；(2)详细阐述无菌分装粉针剂技术设备的工作原理、结构构成及该设备的国内外现状、研究前沿。(3)物料平衡计算、设备选型(两班制生产)(4)按GMP标准要求设计工厂工艺平面图(5)计算注射用水的用量，进行注射用水的制造工艺设计(六)编制设计说明书；目录一、概要一1.2粉针剂的生产方法21.3无菌粉注射剂生产工艺特点21.4粉针分装设备32.1设计目的52.1.1产能52.1.2工艺要求52.1.3质量要求52.2设计依据52.2.1设计依据52.2.2设计原则53 .审查设计方案63.1工艺流程图63.2生产流程说明83.2.1橡胶塞的清洗硅化灭菌和干燥83.2.2硅酮瓶的清洗和灭菌103.2.3铝盖的准备113.2.4工具灭菌消毒处理113.2.4.1分析安装元件的处理113.2.4.2维护工具灭菌处理123.2.4.3其他处理123.2.5无菌分注123.2.6轧制罩、灯检查133.2.7包装134 .过程计算143.1生产制度143.2物料馀额155 .工艺设备选型165.1主要设备选型165.2主要生产设备和型号一览表17六、现场布置186.1现场设计GMP要求196.2主要操作之间的位置和要求206.3现场技术要求21参考文献22附录231 .概要1.1粉针剂介绍粉针剂是药和试剂混合后消毒干燥而成的粉状物。 便于运输保存。 注射剂用葡萄糖溶液稀释后注射，注射剂根据用量稀释后可直接注射。 粉针作为剂型应该称为“注射用”，根据制造原理分为无菌粉和冻干粉。 例如青霉素、头孢菌素等，这种粉针是无菌分注较多的其他种类的抗生素，例如喹诺酮类注射用加替沙星是冻干粉。 这两者在外形上也有差异，无菌分注为粉末状，冻干粉常为块状。 两者都要求制造无菌工厂。对热敏感的药物和水溶液中不稳定的药物，例如抗生素(青霉素g钾、霉素、多粘菌)、医药用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶a等)不能制成一般的水溶性注射液，也不能在水溶液中加热灭菌，只能用无菌操作法制成粉针剂，临床应用前用适当的注射用溶剂溶解后此类药物一般采用无菌操作法，将注射用灭菌粉状药物放入人安瓿或其他适当的容器中，暂时用适当的溶剂溶解或悬浮。 青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等可以制成“粉针”。近年来，国内外开发了中药粉针剂，例如从花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤中提取精制物等制备了注射用粉针剂。 还有酶制剂(胰蛋白酶、1糜蛋白酶、蛋白酶、coa等)等药物，为了保持稳定，常用无菌操作冷冻干燥后制成注射用粉针剂的生物制品也采用冷冻干燥法成为粉针剂，例如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。1.2粉针剂的生产方法粉针剂的生产有两种方法：一种是无菌分装的粉针剂技术生产，另一种是冷冻干燥法生产粉针剂药品。 青霉素、头孢菌素等这种粉针无菌分注较多的其他种类的抗生素，如喹诺酮类注射用加替沙星是冻干的。 这两者在外形上也有差异，无菌分注为粉末状，冷冻干燥粉始终为块状。冻结干燥粉针是药物的制剂形式，将药用成分(原料)和辅助成分(辅助材料)用溶剂(例如水)溶解后，调制一定浓度的溶液，分注到安瓿或瓶子等容器中，在无菌密闭环境下低温冻结，进一步降低环境气压，通过逐渐提高产品温度的方法使产品中的溶剂(例如水)升华，形成固体形态的疏块状或粉末状的药物使用时，需要加入溶剂(如水)，将药溶解在溶液中，注射或输液治疗疾病。 “冻干粉针”和“冻干粉针剂”。1.3无菌粉针剂生产工艺特点无菌粉针剂的生产技术特征无菌粉针剂的生产技术特征无菌粉针剂的生产技术特征：1 .需要无菌分注的注射剂没有耐热性，是不能采用成品灭菌技术的产品，其技术在市内需要无菌操作，防止异物的混入。2、无菌分装注射剂吸湿性强，在再生产过程中应特别注意。 无菌室相对湿度，橡皮塞和瓶子水分，工具干燥和产品包装严密。3 .为保护产品的无菌性，必须严格检查洁净室的空气清洁度。4 .为了防止污染，青霉素类无菌分注注射剂的生产中，其退出，工厂的资料，如工作服、废瓶、橡胶塞、空容器等进行碱溶液处理。1.4粉针分装设备粉剂分注机将无菌粉剂药品定量分注到灭菌干燥的玻璃瓶中，用橡胶塞密封。 粉剂分配机根据其结构形式分为气流分配机和螺杆分配机。1 .螺杆分配机(单分配机和多分配机)原理：利用螺杆间歇旋转将药物装入瓶中，达到定量分注的目的。优点：结构简单，无需净化压缩空气、真空系统等附属设备，具有使用中不发生漏粉、喷粉、装量调节范围广、原料药粉损耗小等优点，但速度慢。螺杆分注下盖及轧制盖2 .气流分配器气流分注的原理是通过真空吸引容积粉剂，净化干燥的压缩空气，将粉剂吹入玻璃瓶。气流分注的特点是粉室形成的粉块直径宽大，充填速度快，一般达到300400根/分钟，充填量精度高，自动化程度高。二、设计方案介绍2.1设计目的2.1.1生产能力每年2000万支，0.23g/支。 生产天数： 250天/年2.1.2工艺要求抗生素玻璃瓶清洗机、抗生素玻璃瓶灭菌干燥设备、粉剂分注机、粉注射剂包装设备等2.1.3质量要求执行GMP标准要求设计流程2.2设计依据2.2.1设计依据一、药品生产质量管理规范 2010年2，药品GMP认证检查评定标准 (征求意见)和修订说明20073，医药工业洁净厂房设计规范 GB 50457-20084，环境空气质量标准 GB 3095-19965，洁净厂房设计规范 GB 50073-20012.2.2设计原则本设计是根据中华人民共和国药品管理法、药品生产质量管理规范 (2010年)、医药工业洁净厂房设计规范 (2008年)等规范的要求设计的。 严格遵守国家现行建筑防火、消防、安全卫生、环境保护等有关规定。 从制药公司的实际情况中，尽量选择国内外成熟的先进设备，在设计中考虑环境保护、节约能源的各种措施。 清洁车间的设计应当技术先进，经济适用，安全可靠，确保质量，满足节能、劳动卫生和环境保护的要求。工艺设计原则如下：1、根据GMP要求分类不同药物制剂类型的工艺设计。2、-内酰胺类药品(包括青霉素类、头孢菌素类)在不同建筑现场进行工艺设计。3、避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌、非生产用毒菌、生产用细胞和非生产用细胞、强毒和弱毒、死毒和活毒、消毒前和消毒后产品的活疫苗和灭活疫苗、人血产品、预防产品的剂型和制剂生产按照各自的特殊要求进行工艺设计。4、遵守“三协调”原则的人流物流协调、流程协调、清洁水平协调，正确划分生产流程中生产区域清洁水平，合理配置流程，避免生产流程迂回、往返与人、物流交叉等。3 .确认设计方案3.1工艺流程图(1)(2)工艺流程和清洁水平图例：d级区10c级区*本地b级图2-1无菌粉针剂生产的简易流程图3.2生产技术说明3.2.1橡胶塞的清洗硅化灭菌和干燥(1)粗洗：首先对过滤的注射水进行淋浴粗洗35分钟，淋浴水从水箱底部排水阀直接排出。 然后，混合漂洗进行15-20分钟即可，混合漂洗后的水通过排出阀排出。(2)漂洗1:粗洗后橡皮塞用注射水漂洗10-15分钟。(3)中间控制：在漂洗1结束后从取样中取出洗涤水的检查中，异物应合格，如果不合格，则继续用注射水洗涤合格。(4)硅化物：硅油添加量为0-20ml/箱次。 硅化物温度=80(5)漂洗2 :硅化后，排出墙内的水后，用注射用水漂洗10-15分钟。(6)中间控制：漂洗2结束从HP取样中取出洗涤水，确认有异物时，继续用注射用水洗涤直至合格。(7)灭菌：蒸汽湿热灭菌，温度121以上，时间15分钟以上。(8)真空干燥：启动真空泵，使真空压力达到0.09Mpa以下，进行真空吸引，然后打开吸气阀，重复操作直至腔室内的温度达到55。(9)材料：在洁净的不锈钢罐中放入洁净的橡胶塞并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、排出材料的时间、有效期，并签字，灭菌的橡胶塞必须在24小时以内使用。(十)印刷：自动印刷记录核对后，附于本批生产记录。使用瓶塞前应该看到异物，检查合格后可以使用，QA取橡胶瓶塞的样品，检查干重无菌。下图为全自动胶塞清洗设备介绍：本机适用于(水)粉针制剂橡胶塞、口服液橡胶塞的洗涤干燥、灭菌的必备设备，本系列设备采用PLC编程控制器，在箱内一次自动完成洗涤、高压水淋浴、硅化、干燥灭菌， 在控制面板上的人机接口上显示自动运行中的各种设备的运行状态，在监视画面上显示各运行工序设备的组合动态画面、PID温度控制适时温度监视，可以在人机接口上根据工艺要求设定运行参数。 进入灭菌时温度记录打印机灭菌过程的温度变化。人机界面可通过手动操作进行清洗、灭菌。 设备在与橡胶塞接触的部分采用(316L )材质，其馀部分采用1Cr18Ni9Ti材质，自由调节进口PLC和变频器速度，采用固态继电器，延长开关寿命，泵使用进口丹麦的大富泵工作可靠。自动排污堵塞减少二次污染，清洗灭菌后堵塞经国家医药局制药检测中心检测认为达到国家GMP标准，本设备体积小，产量高，功能全部结构紧凑，外观大方是理想的堵塞清洗灭菌设备。3.2.2硅酮瓶的清洗和灭菌(1)处理瓶：将人工理发的小瓶慢慢放入分瓶区。(2)粗洗：瓶首先经超声波洗涤，温度范围为5060(3)