多发性骨髓瘤治疗的患者管理.pptx

多发性骨髓瘤治疗的患者管理,邱录贵教授中国医学科学院血液病研究所,治疗方案的选择,根据收益、风险情况进行治疗药物选择、患者的监测、预防不良反应的措施根据不同患者并存疾病考虑获益性选择年龄骨病肾功能其他容易导致AE的因素（如糖尿病）,关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理,目录,MM常用药物及不良反应,多发性骨髓瘤现状与进展(2010).人民军医出版社M.2010,与新药相关的不良反应,AEs=Adverseevents;MM=Multiplemyeloma.1.RichardsonPG,etal.Oncologist.2007;12:664-684.,与新药相关的PN处理,DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086:1095RichardsonP,etal.Leukemia2011,23DecEpubaheadofprint,硼替佐米引起PN的特征,5个疗程之后，PN无显著增加,JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.,沙利度胺引起的PN,用药6个月后，PN风险增加；一项试验入组了75例RRMM患者：6个月时，PN发生率38%12个月时，PN发生率73%,MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;20;24(27):4507-4514,周围神经病变的定义,*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003,PN处理-1,对患者进行密切监测定期评估-每次用药前-治疗期间用特异性的问题积极询问患者相关的症状患者很少自己表述不适症状这些症状很难描述在难以确定外周神经病等级时选择高一级别,多发性骨髓瘤理论与实践(2011).上海科学技术出版社M.2011,PN处理-2,用神经毒性评估工具对患者PN情况进行监测调查问卷提高了患者对PN症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板,ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.,PN处理-3,延长给药间隔或调整给药剂量,VELCADE（bortezomib）forinjectioninvestigatorsBrochureEdition15,一般患者的风险因素高血粘度存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史其他风险因素肥胖（BMI30）合并症：心脏病；慢性肾脏病；糖尿病；急性感染长期卧床骨髓瘤治疗相关的风险因素阿霉素大剂量地塞米松（480mg）联合化疗其他治疗相关风险因素红细胞刺激因子激素替代治疗,应用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者静脉血栓栓塞风险评估,BMI=Bodymassindex;MM=Multiplemyeloma;VTE=Venousthromboembolism.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414-423.,免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法,DVT=Deepveinthrombosis;IMiD=Immunomodulatorydrug.aLowerrateofthromboemboliceventsinpatientsreceivinglow-vshigh-dosedexamethasone(E4A03trial).1.KnightR,etal.NEnglJMed.2006;354:2079-2080;2.ZonderJA,etal.Blood.2006;108:403;3.RajkumarSV,etal.ASCO2006;Abstract7517;4.RajkumarSV,etal.ASH2007;Abstract74.,血栓栓塞并发症的处理,对应用IMID患者血栓并发症的预防：ASCO指南及专家推荐1-4VTE风险因素1级给予阿司匹林VTE风险因素2级给予低分子肝素联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限随机研究:在接受Thalidomide治疗患者中这3种预防性用药的血栓事件发生率无明显差异5低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了Lenalidomide发生血栓事件的风险6,1.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414423;2.LymanGH,etal.JClinOncol.2007;25:54905505;3./guidelines;4.PalumboA,etal.AnnHematol.2010;89:803-811;5.CavoM,etal.ASH2008;Abstract3017;6.CavalloF,etal.ASH2010;Abstract1092.,骨髓抑制-血小板减少：剂量调整方法,Lenalidomide1血小板3万：停止治疗血小板恢复至3万以上：起始剂量15mg/d下一次血小板下降至3万以下停止治疗,再次开始剂量较前次剂量减少5mg直至血小板恢复至3万以上Bortezomib2-4短暂性的血小板减少1-3级：全量使用，必要时血小板输注3-4级：暂时停用直至恢复，重新使用时减量25%,1.Revlimidpackageinsert.Summit,NJ:CelgeneCorporation;2010;2.Velcadepackageinsert.Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;3.ColsonK,etal.ClinJOncolNurs.2004;8:473-480;4.LonialS,etal.Blood.2005;106:3777-3784.,*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.,来那度胺治疗初治MM患者继发肿瘤（SPM）的发生,双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死,内科及口腔科的协作非手术治疗以避免对颌骨进一步损伤尽量小的清创手术局部保护措施（保护暴露的骨和组织）抗生素治疗停止高活性双膦酸盐治疗（权衡受益和风险后决定）不建议高压吸氧不建议活检（除非怀疑肿瘤转移）,JournalofOncologyPracticeJan.2006,ASCOPublication,其他主要不良反应事件,胃肠道反应（腹泻等）肿瘤溶解综合征（TLS）带状疱疹（正在接受硼替佐米联用或不联用糖皮质激素治疗的MM患者，可以考虑预防性应用抗病毒药物以减少带状疱疹发生）,关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理,目录,提高治疗耐受性的策略,调整用药方法-调整用药频率-调整用药剂量改变给药途径,硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量,VMP期相关临床研究汇总,30weeks,4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly,5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly,24weeks,VMP,VISTA1-3,1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.,4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.,硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同,*Estimatedwithaveragepatient1.7m2,1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.,4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.,硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善,1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-5109,5.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011,DiscontinuationsduetoSAEs,*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN,血研所使用万珂一周一次的临床经验,54例患者随机分为两组：1.3mg/m2(n=26)或1.0mg/m2(n=28)2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既往3线治疗失败（48%接受过SCT）。21天为1个疗程。第1、4、8和11天给药，休息10天，最多应用8疗程总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等制定的EBMT判定标准,期:CREST试验,试验设计,疗效对比,1.3mg/m2组的疗效明显优于1.0mg/m2组,Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717,两个剂量组的安全性对比,Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.,期:CREST试验,基于硼替佐米为基础的治疗方案硼替佐米灵活给药：小结,对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者，一周一次（1.3mg/m2）的给药方法，在不影响疗效的前提下，提高了患者治疗耐受性。一周一次（1.3mg/m2）的方法提高了患者的治疗疗程数，使患者用药总量达到VISTA研究的总量对于复发难治的MM患者，推荐初始给药方法为一周两次（1.3mg/m2），若患者无法耐受，可调整给药方法为一周一次（1.3mg/m2），同时延长疗程，保证给药总量。,期前瞻性的随机国际研究（MMY-3021）在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药方式的疗效和安全性PhilippeMoreau,1HalynaPylypenko,2SebastianGrosicki,3EvgeniyKaramanesht,4XavierLeleu,5MariaGrishunina,6GrigoriyRekhtman,7ZvenyslavaMasliak,8TadeuszRobak,9AnnaShubina,10Jean-PaulFermand,11MartinKropff,12JamesCavet,13Dixie-LeeEsseltine,14HuaibaoFeng,15DonnaSkee,15HelgivandeVelde,16WilliamDeraedt,16Jean-LucHarousseau17,1University,Hospital,Nantes,France;2CherkassyRegionalOncologyDispensary,Cherkassy,Ukraine;,3OddzialHematologicznyZSM,Chorzow,Poland;4KievBMTCenter,Kiev,Ukraine;5HopitalHuriez,CHRU,Lille,France;6NizhniyNovgorodRegionClinicalHospital,NizhniyNovgorod,Russia;7KhmelnitskiyRegionalHospital,Khmelnitskiy,Ukraine;8SIInstituteofBloodPathologyandTransfusionMedicineUAMS,Lviv,Ukraine;9MedicalUniversityofLodz,Lodz,Poland;10S.P.BotkinMoscowCityClinicalHospital,Moscow,Russia;11HopitalSaint-Louis,Paris,France;12UniversityofMnster,Mnster,Germany;13TheChristieNHSFoundationTrust,Manchester,UK;14MillenniumPharmaceuticalsInc.,Cambridge,MA,USA;15Johnson17CentreRenGauducheau,Nantes/StHerblain,FranceMoreauetal.LancetOncol2011,MMY-3021研究结果：反应率,静脉(n=73)*,皮下(n=145)*,首要研究终点:4疗程后反应率(单独使用硼替佐米),ORRCRnCRVGPR,42%8%14%16%,42%6%12%17%,8个疗程后的反应率(硼替佐米+/-地塞米松),ORRCRnCRVGPR,52%12%22%25%,52%10%20%25%,硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效,Moreauetal.LancetOncol2011Epubaheadofprint,*n=4notevaluableforresponse,n=3inSCgroup,n=1inIVgroup,MMY-3021研究结果：反应时间、缓解时间、PFS,静脉,皮下,p,中位反应时间(月)*达到最大疗效时间(月)*中位缓解时间(月),,,TTP至疾病进展时间(月)PFS无病生存期(月)1年生存率(%),9.48.076.7,10.410.272.6,0.3870.2950.504,硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效,MoreauP,etal.LancetOncol.2011Epubaheadofprint,*反应患者,MMY-3021研究:不良反应,静脉(n=74),皮下(n=147),不良反应%,99,95,AEs,3级,%,70,57,治疗相关的AE,3级,%,55,39,因AEs导致的硼替佐米减量,%,43,31,因AEs导致的停药,%,27,22,Moreauetal.LancetOncol2011Epubaheadofprint,静脉(n=74),皮下(n=147),P*,PN事件,%,53,38,0.044,2级,%3级,%,4116,246,0.0120.026,出现PN的时间,月,4.4,NE,首次出现PN的累积剂量,mg/m2,25.1,41.0,PN风险因素,%,PN基线1级基础糖尿病之前接受过损伤神经的药物治疗,281185,231386,*P-valuesbasedon2-sidedFishersexacttest,皮下给药中各级周围神经病变，2级，3级PN事件都显著降低,Moreauetal.LancetOncol2011Epubaheadofprint,MMY-3021研究:不良反应,血研所关于万珂皮下给药的体会,关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理,目录,使用以硼替佐米为基础方案的疗程数？,缓解的深度与长期疗效密切相关,MR：微小缓解；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；nCR：接近完全缓解；CR：完全缓解；sCR：严格意义的完全缓解；Molecular/FlowCR:分子学上的完全缓解,NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseauetal.Blood2009;114(15):3139-46Chanan-Khanetal.JClinOncol2010;28(15):2612-24,初始治疗,疾病进展,时间,VISTA