重症肌无力的认识发展史(医学史话)VIP

重症肌无力的认识发展史 （医学史话）大约300多年前人类对重症肌无力(MG)几乎一无所知，直至1672年Willis最早描述MG患者的临床表现。自从1895年Jolly提出重症肌无力(myasthenia gravis)一词的命名历经100多年的探索历程，最终发现神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)受损的自身免疫发病机制，推进了MG治疗的进步。现代神经病学的奠基人Charcot曾说过：“疾病是非常古老的，它本身从不曾改变，唯一改变的是我们，以及我们对于将未知转化为已知所作出的努力。”重症肌无力的认识与发展史正是对这一说法最好的诠释。一、虽雾里看花，却初窥端倪340年前Willis首次描述“假性麻痹”追溯重症肌无力的历史，不能不提到Thomas Willis的名字（图1-1）。Willis出生于英国威尔特郡，1642年作为艺术硕士毕业于牛津大学，他精通拉丁语为他之后的医学著作奠定了基础。后来他转攻医学在1646年取得医学学士学位并获得行医执照。由于他接受强调临床实践的非传统医学教育，造就了一代学识广博的大师。图1-1. 英国卓越的解剖学家和著名医生Thomas Willis画像。Willis是一名卓越的解剖学家，他对大脑作了大量的描述与图解，命名大脑的许多结构。他最早发现并准确描述了大脑动脉环，阐述其生理学重要性，后人将这一重要结构命名为Willis动脉环，纪念他杰出的贡献1。在神经病理学方面他观察了一例长期偏瘫患者的对侧内囊萎缩，首次描述了皮质脊髓束变性。Willis同时是著名的医生，他的临床观察与研究涉及感染、糖尿病、代谢及胃肠疾病等方面。他曾出版了脑解剖学(Cerebri Anatome)、脑病理学(Pathologiae Cerebri)以及关于脑功能的De Anime Brutorum三本重要教科书，均以拉丁文写成，这些著作奠定了神经病学的基本理论，对神经病学发展产生了重要影响。Willis的另一贡献是在1664年首次使用神经病学(Neurology)一词，该词来自希腊语Neurologie，确立神经病学作为独立的学科。从这一意义上讲，Willis无愧为近代神经病学的缔造者之一2。Willis在1672年最早描述了重症肌无力患者的表现：“有的患者因精神缺乏而饱受困扰，他们在早上能行走、自由挥动双臂、抬举重物，但到中午影响他们肌肉的精神储备消耗殆尽，甚者不能移动手足。我医治的一位谨慎而诚实的女士，她长年一直为她的这种肢体和舌的假性麻痹所困扰；她时而言语轻松自在，但话说多了久了或是急了，就一句话也说不出，变得如鱼一般沉寂，不经一两个小时休息就不能恢复”。Willis在这里描述了MG的典型症状，即延髓肌与躯干肌无力以及晨轻暮重现象，并称之为“假性麻痹”。他认为是由某种“精力”缺乏、虚弱或阻塞引起疾病，他还相信血液中有一种他认为“爆发性介体”(explosive copula)的物质，该物质在血液中含量的波动能够引起“假性麻痹”的肌无力变化。二、凭临床观察，却拨云见日探寻从重症肌无力的临床特点开始自从Willis(1672)首次描述MG之后，时光流转了大约200年，这期间人们似乎把这一疾病淡忘而未再提及。19世纪法国和德国关于肌肉疾病及神经-肌肉疾病研究的蓬勃发展3，一批风云人物吸引全世界的目光，诸如法国的Duchenne(18061875)和Aran(18171861)是这一领域研究的先锋人物，之后又有一批杰出的法国医生如Charcot(18251893)、Marie(18531940)和Djrine(18491917)等加入，他们描述了肌萎缩和运动神经元疾病的类型。在Charcot时期巴黎曾是世界神经病学与神经病理学的研究中心，但在他们的论著中并未提及MG这一疾病。与此同时，德国的神经病理学研究成就斐然，如柏林的Romberg和Westphal，海德堡的Friedreich (18251882)，他们开创了一个学术上百家争鸣的时代。1877年英国医生Samuel Wilks爵士（图1-2）首次报道了第一篇英文的重症肌无力报道“脑炎、癔病以及球麻痹一例脑-脊髓中枢功能缺失的例证”，文中他将一例女孩诊断为“球麻痹，致命，未发现疾病”，病程中肌无力症状呈波动性，最终死亡。Wilks在尸检中详细检查了延髓，描述“肉眼看来非常正常，显微镜下观察无显著变化”。虽然Wilks并非神经病理学家，但这很可能是一例MG患者。他大胆地提出这可能是一种新的疾病，让人们去思索与探索。图1-2. 英国医生Samuel Wilks爵士(1824-1911)。这一时期还要提到Wilhem Erb（图3），他是海德堡Friedreich的学生与继任者，他建立了德国的现代神经病学4，创立了神经病学课程，讲授神经病学特有症状及神经系统检查方法，是首先在神经系统查体中应用叩诊锤的人，最先使用腱反射(tendon reflex)这一术语。Erb最早将电生理诊断应用于神经疾病诊治，提出肌营养不良是一类原发性肌肉变性以及进行性肌萎缩(dystrophia muscularis progressive)这一术语。1879年Erb在一篇重症肌无力的论文中描述了3个病例，他描述了一种特殊类型球麻痹，以及双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面瘫和颈肌无力等，指出有些病例可能暂时缓解的特点。 图1-3. 德国医生Wilhelm Erb(18401921)。在Erb首次对MG作了较完整的描述后又出现一批MG的病例报告，这些病例大多进行了尸检，发现延髓并无神经元丢失。曼彻斯特皇家医院教授Dreschfeld(1893)发表“脑灰质炎未见解剖学病变一例”，描述一例36岁女性患者，包括延髓全面的显微镜检查未见神经元丢失。此外，1892年美国俄亥俄州辛辛那提的Hoppe也描述了一个病例具有独特的特征，包括无肌萎缩，特定的肌肉受累，肌无力在一日内波动变化及可能的缓解倾向，肌肉对电刺激反应并非失神经性，不存在神经元丢失。波兰华沙的医生Goldflam(18521932)将当时对MG的描述与认识作了总结5。Goldflam对肌无力描述症状细节，分析病情变化、严重性及预后，提出与球麻痹和癔病鉴别。他指出MG患者吞咽反射正常，无肌萎缩和肌纤颤，括约肌功能正常，反射正常但重复刺激后出现疲劳。Goldflam的这篇论文被认为“是重症肌无力认识史上最重要的论述”。重症肌无力曾被命名为Erb-Goldflam症状综合征(Erb-Goldflam symptom-complex)，因Erb对该病首先作出完整的阐述，Goldflam对该病作过全面描述。三、开正式命名，启临床分类形象地、准确地表述重症肌无力Myasthenia一词是1895年由德国医师Friedrich Jolly(18441904)在柏林学会的一次会议中以“重症肌无力假性麻痹”(Myathenis gravis pseudo-paralytia)为题描述了2个病例时提出6。myasthenia是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，gravis是拉丁语沉重、严重之意。他描述了两例1415岁的男孩，在其中一例发现，如果刺激一组肌肉直至疲劳殆尽，未受刺激的肌肉也会出现明显的无力。这一现象在1938年Mary Walker曾作过详细的观察和描述，被称为Mary Walker效应。这一临床发现优先权的错误是由于作者所用的语言所致，Willis用拉丁语著述，Jolly则使用德语。美国学者Osserman(1958)首次提出重症肌无力的临床分型，并于1971年由他本人进行修订，即改良的Osserman分型7。Osserman将成人的重症肌无力分为五型，包括：眼肌型；A：轻度全身型；B：中度全身型；：急性重症型；：迟发重症型；：肌萎缩型。半个多世纪以来Osserman分型已成为MG的国际分型标准，在临床上得到广泛采用，对MG的研究、治疗、预后判定都有重要意义。随着对MG认识的深入，人们也逐渐发现Osserman分型有不足之处，美国重症肌无力协会(MGFA)在2000年推出基于定量测试的临床分型(MGFA clinical classification)与定量评分(Quantitative MG score, QMG)。四、循胸腺病理，竟追本溯源临床病理研究的里程碑与胸腺切除术的奇效时至20世纪，MG的病例报告已经多得不胜枚举。1901年6月在德国巴伐利亚的巴登巴登举行的年度会议上，Laquer描述了一例致命性55岁女性MG病例，Weigert发现一个位于前纵隔的553cm大小的恶性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润，中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常。这不同寻常的伴发胸腺淋巴瘤的病例开始将人们的注意力集中在MG与胸腺的联系上。伦敦的神经内外科国家医院(NHNN)的Edward Buzzard(1905)发现MG患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集（又称为淋巴溢），淋巴溢在早期病例组织学检查中也很明显。Bell(1917)认为，半数以上的MG病例中胸腺存在异常。Holmes(1923)报告了8例尸检的病例，6例胸腺增生或肿瘤。Norris(1936)对大量的尸检进行分析，得出了MG患者普遍存在胸腺增生的结论。第一例MG患者的胸腺切除术是1911年在瑞士苏黎世由Sauerbruch进行的，患者是20岁同时患有严重的甲亢和全身型重症肌无力的女性，病理报告胸腺增生，术后重症肌无力与甲状腺毒症的症状均改善。美国巴尔的摩的约翰.霍普金斯大学的心脏外科手术的先驱者Alfred Blalock也涉足这一领域，他治疗一例19岁的全身型MG女孩，在4年间经历了多次复发与缓解，病情逐渐加重，放疗后无明显好转。Blalock选择在缓解期进行胸腺切除术，术前与术后给予新斯的明治疗，肌无力症状消失，直至21年后未复发8。Blalock在1944年报道20例患者手术成功，其中仅2例患有胸腺瘤。Geoffery Keynes(18871982)自1942年起在伦敦的New End医院和神经内外科国家医院曾为281例MG患者作了胸腺切除术。另一手术中心是美国罗切斯特的Mayo医院，Eaton与Clagett两位医生曾作了72例胸腺手术。这两个治疗中心的病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要的证据，提出胸腺可能是诱发MG异常免疫应答起始部位的推测。五、用毒扁豆碱，创治疗奇迹“St Alfege奇迹”暗隐发病机制之谜Mary Walker在1934年在柳叶刀杂志上报道了一例MG患者治疗的发现9，认为毒扁豆碱对MG效应是明显的，尽管作用短暂，但它能够改善吞咽功能，并在呼吸危象时让病人能挺过难关。这就是“St Alfege奇迹”，这一奇迹的发现者是Walker医生（图1-4），她当时还是伦敦St Alfege医院的一位住院医师。1934年12月她又在皇家医学会的会议上报告了用刚人工合成的新型胆碱酯酶抑制剂新斯的明治疗一例40岁MG女患的疗效。她的发现不仅是对重症肌无力治疗的贡献，而且提出MG发病部位可能是在运动终板，是“神经肌肉接头中毒”。图1-4. “St Alfege奇迹”的发现者，英国的Mary Walker医生(18881974)。六、现自身抗体，显庐山面目重症肌无力自身免疫机制的确立在19591960年，Simpson与Nastuck通过多年的观察和研究各自独立地提出重症肌无力的自身免疫性疾病学说10,11。Patrick和Lindstrm(1973)证明，使用纯化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出现类似重症肌无力样症状，亦即实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)12。至此，对MG的发病机制的认识达到了一个崭新的高度，经过100余年的探索，人类终于拨开重重迷雾，初步看清MG的庐山真面目。七、探治疗策略，穷无尽求索不断探寻与完善重症肌无力的治疗方法1在发现与认识MG的早期人们曾寻找和尝试各种疗法。Erb是电刺激疗法的先驱者，1879年他报告了3例病人，2例在电疗后病情好转。后来柏林的Oppenheim和苏格兰医师Bramwell等认为(1901)，应避免应用电刺激方法治疗，而代之以卧床休息、减少言语、避免肌肉疲劳、过度兴奋及寒冷，尤其在进餐时。钾、碘、铁剂、汞、士的宁、三氧化二砷等都曾作为重症肌无力患者的处方，但大多无明显效果。美国亚利桑那州图森市的Edgworth医生本人是一位MG患者，她注意到为了改善月经期症状服用麻黄碱能够改善肌无力。她在1930年给美国医学会杂志(JAMA)写了一个通信，之后一段时间麻黄碱曾普遍作为MG的处方。2在1940年代对新斯的明的狂热变得势不可挡。当时肌注新斯的明治疗肌无力危象的24小时剂量居然高达336mg之多，但其作用持续时间短暂，可能产生耐受性和胆碱能副作用。后来开发应用的长效烷基磷酸类药物作用持续时间可达数周，但证明毒性过强而被淘汰。1945年瑞士的Goffmann-La Roche实验室Urban与Schnider首次合成了溴吡斯的明，1952及1953年欧洲若干临床报告及1954年美国的4项报告证明，以大于新斯的明4倍的剂量，溴吡斯的明较新斯的明作用稍弱，持续时间无明显延长，但反应更平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。3糖皮质激素的应用。1943年从垂体前叶分离出促肾上腺皮质激素(ACTH)，纽约医院Torda及Wolff在1949年首次应用ACTH治疗15例MG患者，5日剂量为500mg。最初患者病情加重，其中1例患者死亡，但数日后其余患者中10例出现持续数周的部分缓解。纽约Troy医院的Freydberg医生本人是MG患者，在10年内病情恶化中有9次采用ACTH治疗，均取得良好效果，1960年他描述亲身体会，以及另外5例接受ACTH治疗的MG患者，其中4例“确信病情得到改善”。宾夕法尼亚州费城Jefferson医学院的Schlezinger于1952年描述用ACTH治疗3例MG患者得到改善，开始病情曾出现恶化，但不久便显示“确定的改善”。Osserman1958年在关于MG的专著中称“ACTH对MG治疗过于危险”，但Osserman和Grob(1965)分别证实对住院治疗的严重MG患者使用短时ACTH冲击的可喜效果13。1971年丹麦Arhus的Mogens Kjaer报告他从1965年开始应用人工合成的糖皮质激素泼尼松治疗MG的经验，泼尼松45mg/d口服，7日为一疗程，反复进行疗程治疗，并以5mg的日剂量（或周剂量）逐渐减量，在7例5074岁较年迈患者中6例出现完全或几乎完全缓解的疗效，仅有罕见的病例开始时出现恶化现象。美国国家卫生研究院(NIH)的Warmolts和Engel给予5例MG患者隔日长期应用单次剂量泼尼松100mg。报告1例MG患者完全缓解持续了17个月14。华盛顿医院中心的Jenkins曾报道MG患者受益于泼尼松治疗，其中9例MG患者未停用抗胆碱酯酶药，2例在泼尼松治疗早期出现肌力下降，所有的患者，无论每日或隔日服用泼尼松均获得某种程度改善，其中5例患者完全缓解或部分缓解12年15。从那时开始出现许多更大规模的MG治疗试验，评价了长期大剂量口服泼尼松治疗MG的益处与风险。4化疗免疫抑制剂 Strauss等(1960)证明MG患者血清存在肌肉的抗体16，苏格兰爱丁堡的Simpson提出MG可能是自身免疫性疾病假说，以及1960年英国伦敦的Miller对胸腺功能的发现，均为免疫抑制剂的试验应用提供了理论依据。免疫抑制剂因其细胞毒作用最初用于治疗淋巴瘤及白血病，后来发现具有抑制淋巴细胞及抑制器官移植后排异反应作用。纽约Columbia-Presbyterian医疗中心有4例MG患者接受6-巯基嘌呤治疗，其中1例在5mg/kg的治疗剂量下出现了灾难性骨髓抑制，因肌无力危象导致死亡。在如此有影响的医学中心发生这类悲剧性事件，对美国的免疫抑制疗法发展产生了持续多年的不利影响17。然而，在欧洲免疫抑制剂研究较为乐观。1967年在比利时以硫唑嘌呤100mg/d剂量在5例MG患者试用，经数周潜伏期后出现不同程度的症状改善。1968年法国报告5例患者应用硫唑嘌呤有效。大规模的免疫抑制剂治疗试验开始于1963年的Wrzberg，由Mertens等于1969年报告，包括38例MG患者，其中多数以6-巯基嘌呤(5075mg/d)或硫唑嘌呤(100mg/d)治疗，但同时也接受每周一次氨甲喋呤50100mg静脉注射、放线菌素C 200mg/d和/或类固醇治疗等。38例MG患者中32例在数周至数月内取得良好效果，疗效最长持续4年之久。1978年德国7个诊所的110例MG患者应用硫唑嘌呤150200mg/d剂量治疗取得疗效。1976年英国Matell等在一组26例MG患者应用硫唑嘌呤治疗和随访最长达7年的报告，以24mg/kg剂量需612周见效，在615个月达到顶峰，80%的效果良好。另一种抗肿瘤药环磷酰胺也被用于MG的治疗。捷克布拉格Charles大学Nouza与mat用环磷酰胺200mg剂量静脉注射，2030日为一疗程，给予2例伴发胸腺瘤的MG患者3个疗程的治疗，其中一例患者胸腺瘤为侵袭性，他们报告患者机体功能得到显著改善18。5免疫抑制性生物制剂 环孢素(ciclosporin)是一类11个氨基酸分子组成的小型环状肽，作用为抑制T淋巴细胞产生细胞因子。第一例器官移植的临床试验是在1978年，1983年美国批准用于抗器官移植排异反应。法国的Goulon等报告，应用环孢素210mg/kg剂量治疗9例严重的MG患者812个月，在4个月内出现确定的临床疗效，同时也强调环孢素的肾毒性。Tindall等报告采用随机双盲对照试验，将新近发病的MG患者随机分为实验组与安慰剂对照组各10例，实验组给予环孢素6mg/kg，结果显示实验组10例患者中6例取得了良好疗效，4例因肾毒性或持续的恶心反应退出试验。挪威奥斯陆的Nybert-Hansen和Gjerstad(1986)报告一项从1984年开始进行的环孢素治疗MG的开放性试验，以510mg/kg剂量治疗6例MG患者，5例的症状改善，且副作用可以耐受。最近麦考酚酸酯即骁悉(Cellcept)用于MG的治疗。霉酚酸最早发现有抗肿瘤作用，1980年代发现抑制T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖反应。1990年研制的麦考酚酸酯增加口服生物利用度，1992年首次试验用于人类肾移植证明毒性很小。1998年报告第一例应用麦考酚酸酯成功治疗严重的难治性MG19，且在2001年的两组开放标签试验中治疗MG患者有效。6血浆置换疗法 1960年瑞士的Stricker等报告了8例严重的MG患者经血液透析法治疗，其中5例获得持续23周显著的病情改善。他们认为，血液透析法能够移除一类具有神经肌肉阻滞作用的小分子物质。19701977年该项技术的始创者，外科医生Franksson和Bergstrm与瑞典斯德哥尔摩的神经病学家Matell及von Reis合作对30例MG患者行导管淋巴引流术2周后，其中29例的肌无力症状出现短暂而迅速的改善，他们发现这一疗法对MG危象有治疗价值。美国加州的Lindstrm和Lennon等(1976)报道，在87%的MG患者血清中发现抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)。英国的Pinching，Peters和Newsom-Davis也于1976年报告2例伴严重获得性疾病的MG患者在经过一个疗程每日血浆置换后病情明显好转。血浆置换法治疗MG的先驱者是旧金山儿童医院的Peter Dau，他在1977年发表了他的5例MG患者血浆置换的良好疗效。Dau在他的血浆置换治疗中加入硫唑嘌呤，这是因为血浆置换的作用是短暂的，他主张应用硫唑嘌呤治疗MG，维持病情稳定。7大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG) 从1970年开始，纽约Sinai医疗中心的Genkins对57例MG患者周期性肌内注射10mml丙种球蛋白“作为一种有效而无毒的佐剂”，在若干病例中持续8年之久。1980年IVIG用于原发性免疫缺陷病的治疗，1981年用于治疗特发性血小板减少症。Gajdos等(1984)首次报告IVIG改善MG患者症状。纽约Maimonides医疗中心的Arsura等报道应用IVIG治疗12例MG患者使病情迅速而短暂改善。多数研究结果显示，IVIG可一定比率地缓解病情，临床上经常将IVIG与血浆置换疗法作比较。从20世纪初开始治疗重症肌无力的各种内科疗法不断发展，胸腺切除术也在临床普遍开展。这些疗法的有效性既说明重症肌无力是一种可治疗的疾病，使致残率与死亡率显著下降；也证实其自身免疫性发病机制。相信不远的将来我们会揭开这一古老疾病的层层面纱，完成对重症肌无力科学的、完整的认识与理解，实现人类征服这一疾病的夙愿。参考文献1 Hughes JT. Thomas Willis (1621-1675). J Neurol 2000;247:151-152.2 Schoenberg DG, Schoenberg BS. The death of the birth of neurology. The neurologic contributions of Thomas Willis. Surg Neurol, 1975,4:401-406.3 Dubowitz V. In: Clifford Rose F, Bynum WF, editors. History of muscle disease. Chapter 23 in historical aspects of the neurosciences. Bynum: Raven Press; 1982. 213-222.4 Haymaker W, Schiller F. The founders of neurology. 2nd ed. Illinois: Charles C Thomas; 1970.5 Herman EW et al. Setna rocznice urodzin dra Samuela Goldflama. Polski Tygodnik Lekarski 1952;7:493-495.6 Jolly F. Ueber myasthenia gravis pseudoparalytica. Berlin Klin Wochenschr 1895;32:1-77 Osserman KE and Genkins G. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1200 patients. Medicine,1971 Nov-Dec;38(6):497-537.8 Blalock A, Mason MF, Morgan HJ, et al. Myasthenia and tumours of the thymus gland, report of a case in which the tumour was removed. Ann Surg 1939;110:554-561.9 Walker MB. Treatment of myasthenia gravis with physostigmine. Lancet, 1934,1200-1201.10 Nastuk, W.L., Strauss, A.J., and Osserman, K.E. 1959. Search for a neuromuscular blocking agen in the blood of patients with myasthenia gravis. Am. J. Med. 26:394-409.11 Simpson JA. Myasthenia gravis, a new hypothesis. Sco