糖尿病口服降糖药物治疗2012

,糖尿病口服降糖药物治疗,北京大学第三医院内分泌科,洪天配,内容提要,一、糖尿病概述二、糖尿病口服降糖药物治疗三、糖尿病药物选择注意事项,一、糖尿病概述,调查年份,糖尿病患病率%,NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2433.,危害严重:中国第3位致死性疾病,患病率高:9.7%,糖尿病亟待解决的公共健康难题,一、糖尿病概述,糖尿病病因学分类（WHO，1999）,1.1型糖尿病A免疫介导性：急发型和缓发型B特发性2.2型糖尿病3.其他特殊类型糖尿病A胰岛细胞功能基因缺陷B胰岛素作用的基因缺陷C胰腺外分泌疾病D内分泌疾病E药物及化学制剂所致的糖尿病F感染G不常见的免疫介导性糖尿病H其他与糖尿病相关的遗传综合症4妊娠期糖尿病,其中最多见的为2型糖尿病，占90%以上,2型糖尿病的病理生理,高血糖,肝脏,胰岛素不足,胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,遗传因素,环境因素,胰岛素受体或受体后缺陷,肝细胞缺陷,胰岛细胞缺陷,组织利用葡萄糖减少,肝糖原沉积减少肝糖输出增多,胰岛素相对不足或异常,血糖升高,胰岛素抵抗,2型糖尿病,2型糖尿病主要发病机制,核心因素：胰岛细胞功能受损,胰岛细胞功能,狭义:细胞受葡萄糖刺激，引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力广义:细胞受各种刺激，引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力,正确理解胰岛细胞功能,细胞对血糖变化反应力度的能力胰岛素的量细胞对血糖变化反应速度的能力分泌相出现的时间细胞脉冲性分泌的能力高频分泌脉冲的幅度、频率及规律性,细胞功能受损的原因与机制,遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害细胞发育不良,高糖毒性胰淀素和甘油三酯沉积,胰岛素抵抗持续压力,炎症因子高脂毒性,细胞自身胰岛素抵抗,细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭,细胞凋亡,2型糖尿病自然病程,二、糖尿病口服降糖药物治疗,中国2型糖尿病的控制目标,2010中国2型糖尿病防治指南,高血糖的管理,糖尿病教育,血糖监测,饮食治疗,运动治疗,口服降糖药物,胰岛素,2010中国2型糖尿病防治指南,糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的根本措施。在上述措施不能控制血糖达标时，应及时采用包括口服药物治疗在内的药物治疗措施。,2010中国2型糖尿病防治指南,国际指南推荐生活方式干预不达标时应积极采取药物干预,IDF2型糖尿病预防共识：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，采取药物干预措施。,ACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识：对高危糖尿病前期人群,单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预。,ADA糖尿病治疗指南：所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高危人群可用药物干预。,1.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.2008;14(7):933-46.2.JClinEndocrinolMetab,2008;93(10):36713689.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010;33Suppl1:S11-61.,2010中国2型糖尿病防治指南,如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径,基础胰岛素或预混胰岛素,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,GLP-1受体激动剂,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,生活方式干预,2型糖尿病治疗路径,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,天生我材必有用！每种降糖药都有其存在的必要性！,（一）糖尿病的口服降糖药物分类,（二）各类口服降糖药的作用部位,格列奈类磺脲类肠促胰素,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂肠促胰素,二甲双胍胰岛素增敏剂,（三）降糖药物解析,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,双胍类：作用机制和适应证,1、作用机制,激活周围组织的AMP蛋白激酶(AMPK)活性改善胰岛素的信号转导，减轻胰岛素抵抗增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢,双胍类：作用机制和适应证,T2DM：肥胖/超重的患者，首选药物；T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药，可能获得良效；T1DM患者：改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量;IGT患者：延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展。,2、适应证,双胍类常见不良反应,乳酸酸中毒维生素B12吸收不良，但极少引起贫血发生率30，血清VB12下降29维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用消化道反应常见，发生率520金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻体重减轻,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.,是双胍类最严重的不良反应,准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用,二甲双胍注意事项：血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍,血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等,血清肌酐水平男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率60ml/min,二甲双胍注意事项：严重肾功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,二甲双胍注意事项：严重肝功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,二甲双胍注意事项：心血管禁忌,EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,严重心肺疾病患者慎用,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰患者禁用,2007年ADA糖尿病指南,缺血缺氧,乳酸堆积,二甲双胍其他注意事项,不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用65岁以上老年患者慎用不推荐80岁以上的患者使用与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝作用,二甲双胍,乳酸性酸中毒是严重不良反应胃肠道反应最常见血管内造影前后48小时暂停服用严重肝功能不全患者禁用严重肾功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用,小结,（三）降糖药物解析,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,磺脲类药物的作用机制,1.对胰岛的作用刺激胰岛素分泌与细胞膜上SU-R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道K+外流减少,-cell膜除极Ca2+通道开放,Ca2+内流INS分泌颗粒外排INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性,磺脲类药物,非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤等应激状态,适应证,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,肾脏或肝脏功能不全年纪较大,低血糖,磺脲类药物不良反应低血糖,营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能减退症垂体功能减退症患者不按时用餐,血糖下降,慎用促泌剂,磺脲类药物其他的不良反应,过敏反应药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加,磺脲类药物,低血糖是严重不良反应体重增加常见肝功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用,小结,去极化,K,+,140Kd,65Kd,格列奈类的作用机制,格列奈类,Kir6.2,SUR1,磺脲类,SUR1,Kir6.2,胰岛素分泌,药物种类瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:双-2-苄基-3-顺式全氢异吲哚作用有效降低T2DM患者的餐后血糖刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快,格列奈类,格列奈类的适应证和禁忌证,格列奈类的不良反应,过敏反应药疹（不常见，较轻）体重增加低血糖,（三）降糖药物解析,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,-糖苷酶抑制剂的作用机制,竞争性地与-糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小肠上部的消化和吸收。使未能在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。,-糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血,仅12的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少,-糖苷酶抑制剂：适应证,配合饮食控制，用于2型糖尿病IGT人群中国药监局于2002年正式批准增加IGT适应证是全球唯一被批准用于干预IGT的降糖药物,内分泌学2004人民卫生出版社,沈云峰.实用临床医学2004;5;6:7-9.,-糖苷酶抑制剂与胰岛素合用可减少低血糖发生,-糖苷酶抑制剂不良反应,碳水化合物短链脂肪酸+气体,细菌厌氧发酵,丁酸乙酸丙酸,甲烷CO2H2,90-97%被吸收,排出胃肠胀气,结肠,胃肠道不良反应,-糖苷酶抑制剂的注意事项,与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：-糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,-糖苷酶抑制剂,极少吸收入血不良反应轻微常见不良反应是胃肠道反应轻、中度肝肾损伤的患者无需调整剂量无心血管禁忌降低心血管事件发生风险安全性最佳，是唯一拥有IGT适应证的药物,小结,（三）降糖药物解析,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,PPAR,RXR,PPAR激动剂,基因转录,蛋白合成,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11S19.,噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制,适应证,胰岛素抵抗为突出表现的T2DM患者，即肥胖/超重的T2DM患者。1.单独使用：疗效略逊二甲双胍和磺脲类(SU)。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用：两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用：在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。但增加体重和水钠潴留！,噻唑烷二酮类,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.DiabetesCare2006;29:581587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA分级、级密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,TZD的不良反应体重增加,水钠潴留,干细胞,脂肪细胞,脂肪组织增加,体重增加,TZD,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。,TZD的不良反应肝脏毒性,罗格列酮注意事项：肾衰患者慎用TZD,肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加,YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7S10,罗格列酮注意事项心血管禁忌,美国食品和药物管理局宣布，2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。文迪雅今后在美国只能用于两类人群：无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。,文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架,噻唑烷二酮类,肝毒性是严重不良反应（曲格列酮）常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险心衰患者禁用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用严重心脏疾病患者慎用,小结,（三）降糖药物解析,双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素,GLP-1和GIP:两种主要的肠促胰素,由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高血糖素临床前模型证实其有促进细胞存活的作用,由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素未能或轻度抑制胃排空对摄食和体重没有明显作用没有抑制细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型证实其有促进细胞存活的作用,GLP-1,GIP,MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：29292940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：51495158.,GLP-1(胰高糖素样肽1)GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽),肠促胰素的5种关键作用,KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:773.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.4.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436,*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.,GLP-1受体激动剂的作用机制,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4酶,GLP-1类似物,GLP-1受体激动剂,DPP-4抑制剂,选择性抑制DPP-4，提高体内GLP-1浓度，延长其作用时间刺激胰岛细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进胰岛素分泌抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度减缓胃的排空改善胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂的作用机制,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4