AML中国诊疗指南-难治复发部分.ppt

急性髓系白血病(复发难治部分)诊疗指南,AML复发的诊断标准,NCCN2011AML复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润,难治性AML诊断标准,难治性AML诊断标准：标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解第1次完全缓解后6个月内复发者第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在,难治性白血病的主要原因,白血病细胞耐药,化疗前即存在的耐药,反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药,原发耐药,继发耐药,难治性白血病的治疗原则包括：使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案造血干细胞移植(HSCT)使用耐药逆转剂*新的靶向治疗药物或生物治疗等*,*由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法,复发、难治AML的治疗原则,复发、难治AML的治疗方案,使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药预激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（6个月）复发*等因素。,*早期复发以6个月为标准，NCCN2011指南早期复发定义为12个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。,年龄60岁,复发、难治AML治疗标准流程图,确诊为复发、难治性AML,中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等FLAG方案HHTAra-C蒽环类药物预激方案,新药研究可再次使用原先有效的方案，如IDA+Ara-C等,临床研究积极的支持治疗预激方案可再次使用原先有效的方案,早期复发,晚期复发,早期复发,晚期复发,复发、难治AML治疗方案举例,1.含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：Ara-C1-3g/m2q12hd1,3,5,7联合IDA10mg/m2d2,4,6或DNR45mg/m2或Mitox或VP-16或Ara-C2-3g/m2q12h，d1-62.FLAG方案阿糖胞苷(Ara-C)+氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)Flu30mg/m2,第15天；Ara-C1-2g/m2，Flu用后4小时使用，第15天，静脉滴注3小时。G-CSF（GM-CSF）200g/m2/d，第05天；3.CAG方案阿克拉霉素(Acla)+阿糖胞苷(Ara-C)+G-CSF(GM-CSF)阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第14天#；阿糖胞苷(Ara-C)20mg/m2,分两次皮下注射，第1-14天。G-CSF（GM-CSF）150g，q12h，第114天；4.HAA方案高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素(Acla)高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第17天（或HHT2mg/m2/d，bid，第13天）；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第17天；阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第17天。,可以延长到78天,可以延长到78天,复发、难治AML治疗方案举例,5.HAD方案高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第17天；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第17天；柔红霉素(DNR)40mg/m2/d，第13天。6.ME方案米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙(VP-16)米托蒽醌（Mitox）10mg/m2d1-5；足叶乙甙(VP-16)100mg/m2d1-5,重组化疗方案治疗疗效,IDA-FLAG：delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.M.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)10721078CAG方案：日本及中国临床应用经验,FLAIRG方案治疗复发难治AML,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层,研究目的：评估含IDA,G-CSF,ATRA及氟达拉滨15mg/m2bid,联合ARA-C1g/m2(FLAIRG方案)，是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率,FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率,总CR率：69.2%,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的CR率,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,细胞遗传学风险,FLAIRG方案治疗复发难治AML：DFS,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案治疗复发难治AML：RFS,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案治疗复发难治AML：OS,中位随访11个月,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案：毒性反应,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案：骨髓抑制时间,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG方案：研究结论,FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果完全缓解率达69.2%，预后不良患者CR为45.5%骨髓抑制时间和毒性反应可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立基础善唯达在化疗方案中的角色相对柔红霉素，善唯达对多药耐药细胞株的活性更强心脏毒性更小,MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.,善唯达：对多药耐药细胞作用更强,BermanE,etal.Blood1992;79:3267-3273.,CEM：淋巴细胞药敏细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞药敏细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株,相对柔红霉素，善唯达更能有效进入耐药株细胞内,+M：细胞在培养基中培养1小时；M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮；+V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮,BermanE,etal.Blood1992;79:3267-3273.,西班牙研究：FLAG-IDA方案,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,患者基线特征,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,FLAG-IDA方案：CR率,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,FLAG-IDA方案：OS,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,FLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,FLAG-IDA方案：非血液学毒性反应,delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.,研究结论：对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反应可耐受,日本应用CAG方案治疗复发难治AML应用经验,Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML，CR达62%86%；生存期中位数817个月其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CR,YamadaK,etal;Leukamia，1995，9(1):10-14.,在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：（1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好（2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；（3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效；（4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反应轻微,