放射性粒子植入的2015

放射性粒子植入规范化治疗申文江2015.4.,放射治疗,用放射线治疗各种恶性肿瘤及部分良性疾病,2005年我国城乡居民十大死因中国医学论坛报2006.4.27第二版,恶性肿瘤脑血管病心脏病呼吸系统疾病损伤及中毒消化系统疾病内分泌营养及代谢疾病泌尿及生殖系统疾病精神障碍、神经系统疾病,肿瘤治疗,手术放射治疗化疗生物治疗中医中药,20世纪肿瘤治疗5年生存率的变化,恶性肿瘤可以治愈45%手术治愈22%放射治疗治愈18%化疗治愈5%TubianaMEurJCancer28A:20611992,21世纪重要策略,癌症治疗中RT仍是中流砥柱，与其他治疗模式比较，显示了主要贡献:手术治愈49%;RT40%;化疗11%,医师报2014.10.16,医师报2014.10.16,医师报2014.10.16,医师报2014.10.16,RT的重要贡献,美国，1991-1996，放疗作为癌症首选治疗：前列腺癌的32.9%，肺癌的44.1%美国一半以上的癌症患者治疗过程中某个阶段需用放疗,北京、上海、杭卅、广卅四个肿瘤医院,65-75%患者在治疗中采用过放射治疗,60%的癌症患者接受放射治疗ChaoKSC.RadiationOncology在发达国家半数以上的癌症患者须要放射治疗ActaOncologica2003,42:416,放射治疗学内容,放射物理学放射生物学放射临床治疗学,放疗历史,1985.11.8晚上，WilhelmConradRoentgen在德国Wurzbu的实验室中，发现一种新的阴极射线，能穿透黑色硬纸板，但不能透过铅和铂。Roentgen保密了7周，一天晚上他用这种射线记录他妻子手和戒指的影像1895.12.18WurzburgPhysico.MedicalSociety发表了X线的发现，诞生放射影像学和放射肿瘤学,最早的放疗,最早用X线治疗良性病：湿疹、狼疮1896年（X线发现7年后），法VictorDespeignes用X先治疗胃癌，发表在MedicalRecord1896，美Chicago医学生EmilGrubbe治疗癌症病人1899年，瑞士ThorStenbeck，TageSjogen治疗皮肤1910年，报告X线治疗可缓解疼痛1902年，美NewHaven的ClarenceSkinner第一次用X线治疗腹腔深部恶性肿瘤，因为穿透深度有限，没有广泛的正常组织损伤,放射性核素,20世纪初，法Becquerel,发现天然放射活性铀盐（Ra）1901年，Marie和PierreCuire发现镭和釙（po）1901年，用放射性核素治疗癌1902年，Vienna的医生用Ra治疗喉癌1904年，纽约用Ra管插入肿瘤，是第一例近距离治疗1913年，Colorado矿，专业生产Ra源，开始商业化治疗,放射线损伤,1901年，Becquerel把Ra管放在背心口袋里持续14天，遭到严重的皮肤烧伤MarieCurie和她的女儿患血液病死亡,放射治疗学,放射物理学：设备、剂量、维修放射生物学：射线与组织的相应作用，分隔方式，正常组织反应放射临床治疗学：治疗适应症、禁忌症治疗计划、实施、反应处理、疗效及预后观察,4P医学,现代医学的发展方向，转化医学是实现4P途径（美NCI2013）预测perdiction预防pervetion个体化personalization参与participation,放射线种类,低LET(线性能量传递）X线(常压、高能）光子电子高LET快中子、慢中子质子重粒子氦离子、碳离子、负兀介子,放疗的追求与目标,个体化放疗：疗效最大化、损伤最小，达到理想的放疗模式生物靶区定义/勾画，与生物剂量放疗。肿瘤细胞具乏氧、增殖、代谢、凋亡、基因突变等差异，了解总体与个体差异性，有针对性进行治疗。影像指引进展到分子影像学指引,新放疗内容,外照射：常规RT、IMRT、立体定向、新分次、有兴趣的质子/轻离子（强子治疗）等近距离治疗：高/中/低剂量率，脉冲、永久植入，新放射核素（125I、103Pd、131Cs），IORT等。靶治疗：新生物学/基因载体，新放射核素（如-emitters），BNCT全部上述常见特征：增加治疗指数,RT已经使用超过120年，结果现在世界广泛积累成功使用RT的经验。21世纪，RT保持癌治疗的主要地位，经常与手、化联合过去20年，技术进展导致引进很多新RT类型，（即IMRT,V-MAT.立体定向RT，IORT,高-LET治疗，生物靶向RT.永久性粒子植入等）。这些发展能更多改进治愈率。但有时在决定从常规RT选择使用新治疗方法，使用积累的临床经验困难。这就是为什么学习放射生物学是最基本的重要性,放疗的目的,放疗是有100余年历史，有效的治癌方法放射肿瘤学家是专业训练的使用放射线根治肿瘤的医生大约2/3的癌症病人在治疗癌症的过程中需用放疗,治疗历史的进展,20世纪40年代前放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。,20世纪50年代后,接触治疗机深部X线治疗机60Co远距离治疗机各类加速器后装近距离治疗适用于任何部位的各种肿瘤,放射治疗进展,6MV-X线直线加速器-常规外照射治疗+MLC+TPS-3D-CRT+MLC+TPS（逆向）-IMRT+MLC+TPS（DRRS)-IGRT+MLC+TPS+CT+跟踪-4D-CRT,x线模拟机,TPS治疗计划系统,PET-CT,PET/CT,PET,from,to,解剖显像,P.Brueghel,功能成像,传统放疗vs精确放疗,传统放疗（普通/常规放疗），技术精度低，损伤大、疗效差。追求疗效与损伤平衡精确放疗，精确定义靶区，精确治疗。影像指引，生物靶区。提高疗效，减少或不会发生损伤,结论：,RT是非常成功和效价比有益的治疗癌症模式；大部分病人达到治愈或症状缓解；现代进展支持进一步改进RT成功率的希望；新技术的成功应用，主要是对放射生物挑战,BFCO2003，3（3）,放射性粒子植入,利用具有放射活性的粒子,永久性植入到肿瘤组织中,借放射性粒子释放的放射线,对肿瘤进行治疗放射性粒子植入是近距离治疗的内容之一,粒子植入的历史,1909年和Degrais用导管将带外壳的镭置入前列腺尿道，完成第一例近距离治疗前列腺癌；1915年，Barringer在纽约纪念医院，用4-6英寸长镭针，行会阴插植治疗前列腺癌。因为直肠损伤较大，未能广泛推广1931年，Forssell提出“近距离治疗”的术语；Quimby提出剂量表格计算方法，并由曼彻斯特Paterson和Parker医生进一步完善1952年，Flocks首创术中组织间注射胶体金粒子治疗前列腺癌,，PasTeau1901年，PierreCurie发明带包壳同位素，能埋入组织,ABS美国近距离治疗学会,交流近距离治疗经验，开展继续教育出版杂志组织学术活动，开展防治肿瘤研究制定规范指南，开发新技术对患者进行宣教，科普活动成立于1978年,ABS发表2011年有关肿瘤数字,ABS公报2014.2.10,1914年，最早用镭管插入肿瘤组织，一定时间后取出,20世纪70年代，纽约纪念医院whitmore首先用I-125粒子行耻骨后前列腺组织间植入，治疗B、C期患者20世纪80年代后期，粒子插植适应症扩大；图像分析技术新放射性核素及模板指导系统、治疗计划系统相继用于粒子植入；并发展外照射与粒子植入联合治疗，使粒子治疗技术进一步发展与完善；,1915年2月，泌尿外科医生BenjaminBarringer首先用镭源经会阴植入治疗前列腺癌数百例,1904年3月，HughHamplonYoung创造经会阴前列腺根治切除术之后，Young开展了组织间植入技术a.通过直肠检查确定前列腺及精囊位置b.直肠施源器c.标记尿道、膀胱颈及三角区d.治疗后10个月触诊所见,Young设计的经直肠腔内施源器和固定术。施源器尖端有100mCi镭源，外包白金和橡胶，滤过、和次级线，施源器每天交替放在直肠、尿道和膀胱间，且两次不照射粒膜，每天典型剂量100-200mg.h,手指插入直肠指引，经会阴植入放射性针，Young报告惊人效果，大部分病人疼痛及梗阻缓解,1926年纪念医院用荷氡的金粒子代替玻璃源及镭针，通过交接使粒子分成间隔，粒子持久植入,1926,盆腔X片，前列腺内金粒子的位置，患者接受多次植入,粒子植入设备,a.纪念医院最早用过的套管和针，每次穿刺植入一个粒子，用蜡固定b.伦敦研究所用的植入针，可植入一串粒子，不必补充装填c.伦敦研究所用的粒子枪，放入10个粒子,1955年Barringer勋章,因BenjaminBarriger的工作成绩，授予Barringer纪念勋章，此后授予贡献突出的泌尿专家正面为Barriger头像，背面为粒子植入设备,术者或助手的手指插入直肠，感觉植入针的位置,1970年经耻骨上方植入前列腺的途径,I-125粒子,1970年FelixMick研制I-125低能源，碘颗粒封入胶囊，装入钛管，置入NyTuxedo反应堆受辐射Lawrence公司制出第一个商业粒子a.6711银线粒子b.6711等剂量率等值线c.6702无标记粒子d.胶囊外观,Mick施源器,1973年由UlrichKHenschke教授设计第一代Mick施源器用于临床，较好的控制粒子，并增加防护,1992年第一份治疗病人的宣传资料“前列腺癌另一种治疗方法：放射性粒子植入”“我几乎立即康复”、“我的生活都没有改变”、“我仍然选择粒子植入”,1995年美卫生保健部读物：I-125快速阅读手册,1996年美国“财富”杂志，IntelCEOAndyGrove谈前列腺癌，在“财富”杂志上分享他患前列腺癌诊治选择决策的故事，包括有效的粒子治疗，使很多男性和他们的家属受到启发,1994-1997杂志上发表相关论文,1997“有什么不同”,199810年DFS报告,1999DavisBJ报告：前列腺癌根治性切除标本分析，包膜外扩散（ECE）为35%（92/265）,2002超声检查3D粒子排列,20033D剂量测量,2002-2004粒子植入相关论文,2006前列腺癌处方剂量研究,ABS前列腺癌治疗指南,NCCN前列腺癌治疗指南,放射性粒子植入的要求,必须有合作团队：外科、放疗科（或专业培训合格医、物、技）、护士放疗科合作专业人员：医师、物理师、技师、防护师放疗前必须作出计划（pre-plan）放疗中应即时优化（影像指引）放疗后必须质量评估（post-plan）,放射性粒子植入的优点,局部适形放疗,使肿瘤得到高剂量,而周围正常组织受量很少,增加肿瘤与正常组织剂量分配的差植,减少并发症,增加疗效永久性植入的粒子,长期释放射线,使肿瘤细胞增殖减少,局部控制率提高剂量率较低,对氧的依赖性小,降低氧增比,射线作用增强,部分克服了氧细胞的放射抗拒性易于防护,半衰期较短,粒子植入的适应证,前列腺癌肺癌及胸腔肿瘤肝癌胰腺癌骨和软组织肿瘤眶内肿瘤头颈部肿瘤脑肿瘤盆腔复发肿瘤椎旁及椎体肿瘤肾及肾上腺肿瘤,单用粒子植入适应证,病理证实直经7cm以下实体病灶局部进展期肿瘤植入需结合外照射等综合治疗措施局部进展期可用粒子植入达到姑息治疗目的,粒子植入的禁忌证,生存期不超过3个月者恶液质，一般情况差，不能耐受粒子植入治疗空腔脏器慎用淋巴引流区不用于预防性植入严重糖尿病估计重要器官可能受到超过耐受剂量的照射,放射性粒子植入的特点,影像指导下的放疗（IGRT）单次立体定向放疗（SRS）高剂量肿瘤局部高剂量周围正常组织得到保护达到根治剂量，提高局部控制率精确（准确）适形的放疗适形指数达100%降低周围正常组织损伤,植入粒子的物理条件,放射性粒子种类放射性粒子活度（强度）放射性粒子的半衰期放射性粒子的剂量分布（单个叠加剂量）,临床使用的粒子特征,125I103Pd192Ir半衰期60.2d17d74d平均能量27.4kev21kev380kev源长4.5mm4.5mm直径0.8mm0.8mm标记物长度3mmAg1mmPb初始剂量率7.7cGy/h18cGy/h40cGy/h剂量率8-10vGy/h20-24cGy/h半价层0.025mmPb0.008mmPb6.3Cm组织释放94%剂量240d68d,组织间植入粒子的特性,125I103Pd衰变模型e-电子俘获e-电子俘获平均能量27.4kev21kev空气比释动能转换1.270U/mCi1.293U/mCi剂量率常数0.88cGy/hr.u0.74cGy/hr.u初始剂量率7.7cGy/hr18-20cGy/hrRBE1.41.9,植入方法,模板：均匀分布及周缘密集、中心稀疏方法影像指导：超声、CT可在全部导针植入后，再植入粒子,125I粒子植入,低能125I植入后，线立即穿透到周围组织，保护相邻正常组织相对较长半衰期，延长放射线到肿瘤体积的时间放射诱使肿瘤缩小，125I粒子密集，局部剂量自然增加。持续低剂量放疗，改进肿瘤局部乏氧。,放射性粒子的活度,放射性粒子的活度实际上代表粒子的放射性强度，用于植入到肿瘤中的粒子活度一般为0.4-0.7mCi活度单位MBq，1mCi=37MBq，1mCi产生182Gy，1MBq=4.92cGy计算肿瘤所需放射总活度（mCi）=期望组织吸收剂量（cGy）肿瘤器官重量（g）/182。肿瘤重量可用CT推算上述计算公式可改为：肿瘤所需放射总活度（MBq）=期望组织吸收量（cGy）肿瘤器官重量（g）/4.92,放射性粒子的剂量率,放射性粒子具非常低的剂量率,使照射时间延长延长照射时间和低剂量率使正常组织损伤明显减少,对肿瘤细胞杀伤没有影响延长照射时间,使乏氧肿瘤细胞有时间发生再氧合,使放射效果提高延长照射时间会使亚致死损伤修复再氧合与亚致死损伤修复是对立的统一,在相当宽的剂量率范围内,没有剂量率效应,也不降低肿瘤的放射效应,放射性粒子的半衰期,一般按3个半衰期计算剂量半衰期直接影响离子的剂量率,如125I的始剂量率为7.7cGy/h,剂量率为8-10Gy/h,而103Pd的始剂量率18cGy/h,剂量率为20-24cGy/h,半衰期与临床应用选择,Ling根据实验数据提出数学模型，认为125I用于增殖慢的肿瘤，如前列腺癌；103Pd用于增殖快的肿瘤。临床并未证实上述推论。临床用两种同位素疗效无区别临床应用：125I用于分化中-高的肿瘤，103Pd用于分化差的肿瘤,剂量率不同，治疗不同肿瘤的效果不同。Tpot10天，生长较慢的肿瘤，I-125较好,放射性粒子植入的物理学特点,适形：边界达到处方剂量高剂量：单次持续大剂量，相似于SBRT调强：不均匀粒子配置，减少正常组织损伤非共面植入，剂量匹配合理，消除冷点及热点术中可进行优化及剂量调整,放射性粒子临床特点,治疗时间短，住院时间少微创放射防护要求不高病人易于接受疗效可靠，副作用相对轻微,处方剂量Prescriptiondose，PD,规定的治疗肿瘤剂量肿瘤靶区95%的体积应达到PD，即V10095%，即95%以上的体积有100%的剂量PD即mPD靶区一般不超过2PD肿瘤靶区若90%的体积达不到PD，复发率高,永久植入粒子的处方剂量,125I与103Pd的处方剂量不同，因为剂量率不同，但二者的处方剂量生物效应相等处方剂量需折合为RBE（相对生物效应）。例如前列腺癌放疗剂量，125I为145Gy，103Pd为115Gy，折合为外照射为120Gy,匹配周缘剂量matchedperpheraldose，mPD,粒子植入的剂量不均匀，为统一处方剂量将其定为mPDmPD为肿瘤长、宽、高得出的肿瘤近似体积，即靶区。mPD可计算植入导针数及粒子数mPD为靶区的周边剂量,粒子植入的匹配周缘剂量（matchedperpheraldose，MPD）,粒子植入剂量不均匀，为统一处方剂量，将处方剂量定为MPDMPD为用肿瘤长宽高得到的肿瘤近似体积，即肿瘤的靶区用MPD计算出粒子植入时的导针数及粒子数MPD应为靶区周边的剂量,植入粒子注意事项,正确选择适应证正确选择粒子种类，活度术前计划指导植入剂量分布术中优化植入计划术后验证植入质量严格执行规范,粒子植入术前计划,确定适应证术前计划（preplane）CT选择粒子活性(强度)植入导针及粒子位置剂量分布危及（重要）器官受量(DVH),植入粒子数的计算公式,（肿瘤长+宽+高）/35每个粒子活度=粒子数,粒子植入的治疗计划系统（TPS）,ABS规定：所有患者治疗前都必须有治疗计划，给出预期的剂量分布。标准做法：用CT、MR、超声图像（或融合图像），确定靶区（GTV-PTV），根据轮廓、横断面（Z）制定植入导针数、粒子数量、及粒子活度、总活度。观察剂量分布情况，调整导针及粒子位置。,TPS的剂量学要求（1）,良好的设计始于良好的体积研究PTV应大于肿瘤器官轮廓，但在各方向上比GTV（CTV）扩大的数字不同，主要根据周围是否为重要脏器。肿瘤靶体积率（TVR）=给予处方剂量的总体积/肿瘤的总体积，应在1.5-2.0之间TVRS2.0-3.0，降低适形性，正常组织受量增加,TPS的剂量学要求（2）,注意植入粒子的正确位置前列腺植入粒子应大包膜内；植入到周围软组织中很容易发生迁移。中心剂量（尿道剂量）应在V150，否则易引起合并症禁止用一根针植入粒子，否则位置难以准确,TPS的剂量学要求（3）,植入粒子后是相对均匀的。减少植入导针可减少组织创伤。肿瘤（前列腺）+边界应当是100%处方剂量，中心（尿道）应在150%等剂量线以下。这两条线有如炸面圈，有如马蹄形分布。150%的等剂量体积，如用125I，不超过前列腺60%的体积；用103Pd，不超过65%的体积。,Post-implantDVH,V100=97%,Means97%oftheprostatereceived145Gy,Post-implantDVH,D90=185Gy,Means90%oftheprostatereceivedadose185Gy,放疗计划模拟治疗,每例患者放疗前必须必须作出详细的治疗计划为使每次治疗位置准确，医师可采取：皮肤标记、文身或基准标志物固定病人发热设备；铸形、膜具、头架,近距离植入粒子的TPS电脑优化,不同的解剖部位，剂量有严格限定利用临床得到的资料优秀的计划节省时间，5之内完成设计医师可在术中进行计划解决植入前计划的问题解决未能预见的问题，适时修正计划达到最完善的计划实验手段推进到技术的最前沿,MRS指引的治疗计划,辨认肿瘤靶区之外的病灶，精确评估其生物学意义设计局部提升剂量的可能性用MRS影像辨认肿瘤靶区，提升剂量临床病例研究，提升剂量可使肿瘤局控从65%提高到95%,评估肿瘤控制的几率（TCP）,MRS指引和标准计划比较（在3个肿瘤体积值）评估TCPn=1.36109细胞前列腺体积38.13肿瘤体积（3）标准计划（A）MRS计划（B）B/A1.360.6490.9431.452.350.6500.9651.483.710.7610.9841.25MRI指引的计划（B），其疗效优于非剂量提升（A）的结果,TPS质量相关的3个数据,PD的靶体积V，PD用百分数表示，标在右下角。V80=93%，即93%的靶区接受80%PD。靶区达到PD的百分数D，标在右下角。表示靶区达到PD的体积百分数。D90=128Gy，即靶区90%的体积为128Gy（PD）TVR，（靶一体积比）：接受PD的体积与靶体积之比理想TVR=1.0,TPS评估,只有植入粒子后的分析，才能证明TPS的优劣用生存率和并发症的临床结果证实TPS准确性剂量信息列阵（array）观察粒子及剂量分布术后计划（postplan）可见粒子排列不规则，使植入计划（implantplanes）和平均中心剂量（meancontraldose）毫无意义。术后计划真实反映粒子分布及剂量分布。,评估TPS的方法,等剂量曲线：表达空间信息、剂量信息、剂量分析，最主要是150%的PD曲线。剂量体积直方图（DVH）：靶区及周围正常组织某剂量区所含体积百分比。粒子植入数量，避免中心高量，避免靶区以外组织接受较多剂量。,TPS计算数据-剂量均匀指数dosehomogeneityindex，DHI,靶区内，DHI常大于PD，但小于150%PD因此，靶区内接受100%PD-150%PD区域是剂量均匀区例：20cc体积剂量PD，5cc体积剂量150%PD，因此DHI=（20-5）cc/20cc=75%,125I粒子植入剂量不均匀原因,内在的放射性物学因素，如散射和各向异性技术因素，如不正确的粒子分布。,TPS计算数据-剂量不均匀率dosenonuniformityratio，DNR,与DHI相对应，一般不与组织结构相联系DNR是接受150%PD以上的体积，与接受100%-150%PD的DHI之比DNR=1-DHI,靶区剂量评价,靶区应得到90%的PD。(前列腺D90140Gy时，生化成功率明显降低)。评价靶区剂量常用90-90律，即90%以上靶区受到90%PD的照射，V9090%(前列腺D90140Gy)均匀性：-靶区V15060%或V15050%，-DHI（剂量均匀指数）0.5,检验术前计划的质量指标,处方(PD)剂量分布：双90%定律周缘匹配剂量(mPD)：等于处方剂量(PD)危及器官（OrgaratRisk,OAR）:不超过耐受剂量最高剂量区域不超过2倍处方剂量没有冷区(点)适形度(GTR)=1,术中优化治疗计划,检验与核对调整治疗计划:靶区、导针、粒子位置及数目及时纠正热区及冷区，使剂量分布均匀调整处方剂量及周边配剂量保护正常组织及器官提高复盖率及适形度,术后质量验证（post-plane)-粒子位置、剂量分布,植入后即刻进行CT检查（前列腺粒子植入可在植入后2530天作CT）植入后即刻进行X平片检查引入计划系统，检查粒子植入质量剂量分布：肿瘤及正常组织受量适形度,质量验证的参考指标,靶区D90PD(mPD),提示植入质量好周缘剂量=PD适形指数（conformationindex）:达到PD的靶体积与全部靶体积之比剂量不均匀度PD的20%用DVH图确认相邻器官组织的受量根据质量评估结果，决定是否补充粒子或其它治疗,植入后剂量评估,CT为基础的剂量测量目前标准的规范定量评估（DVH/mPD）手术能达到最小化迅速识别植入不充分（如系统误差）不均质的校正,术后必须报告的参数,Vn：V90、V100、V150、V200V5、V10、V20、V30、V50、V80Dn:D80、D90、D100适形度（TVR）OAR的剂量分布DVH图等剂量曲线：80%、90%、100%,粒子植入质量评估,V剂量：接受某一剂量靶区的百分数，如V80为93%，93%的靶区接受80%的剂量；D90剂量：90%的靶区接受的剂量绝对数值或处方剂量百分比；TVR（靶区体积比，target-voulumeratio）:参考剂量的体积与靶体积之比，理想TVR应为1.0;剂量均匀指数（dosehomogeneityindex,DHI）:靶区接受剂量参考剂量，但150%参考剂量的百分比；剂量非均整比（dosenonouniformiformityratio,DNR）:大于150%参考剂量的体积的百分数，DNR=1-DHI；,术中粒子植入治疗病例选择标准,Kps80，估计生存期6个月病灶限局经皮穿刺达不到病灶部位肿瘤体积最大径10Cm没有广泛坏死和瘘,术中粒子植入禁忌证,全身播散有dm病例应全身化疗,术中粒子植入手术要求,开腹探查，评估病灶范围手术暴露病灶范围冰冻切片，证实病理诊断最大程度保护器官，尽可能行减量切除残余病灶进行粒子植入,术中粒子植入的优点,直视下术中植入准确性优于经皮穿刺明确原发/复发病灶范围得到准确的病理诊断肿瘤减量手术可以改进放射疗效粒子植入位置符合剂量学要求腹腔网膜提供吸收表面，并改善正常组织循环，氧含量增加。用网膜填充在粒子周围，保护正常组织。,术中粒子植入方式,直接注入肿瘤或残余肿瘤部位（Mick施源器），或植入手术切缘平面植入到手术范围，用可吸收纱布贴敷到创面，粒子