糖尿病病理生理学[1]

,病理生理学教研室梁衍锋,糖尿病病理生理学,(DiabetesMellitus),ClinicalExample,患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7公斤。化验：血：FGP22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L,pH7.29，总胆固醇179mg/dl，甘油三酯115mg/dl，HDL45mg/dl，LDL110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。,1.该病人血糖水平是否正常？2.该病人可能患什么疾病？3.该病人有无酸碱平衡紊乱？,Questions,概述Introduction,血糖代谢,食物中糖,肝糖原肌糖原,甘油脂肪酸氨基酸,食物中的脂肪蛋白质,血糖,CO2+H2O+大量能量,乳酸+极少量能量,脂肪、氨基酸,尿中排出,消化吸收,分解,糖异生,分解,8.9mmol/L,合成,肝糖原肌糖原,影响血糖的因素,胰高血糖素糖皮质激素生长激素甲状腺素,迷走神经,交感神经,胰岛素,（FastingPlasmaGlucose,FPG),空腹血糖,正常值:3.9-6.1mmol/L（80-110mg/dl）,高血糖：FPG6.1mmol/L（110mg/dl）低血糖：FPG3.9mmol/L（80mg/dl）肾糖阈：血浆葡萄糖8.8-10mmol/L（160-180mg/dl）糖尿：血浆葡萄糖肾糖阈,尿糖与血糖的关系,血糖8.9-10.0mmol/L尿糖10.0-11.1mmol/L11.1-13.9mmol/L13.9-16.7mmol/L16.7-19.4mmol/L19.4mmol/L,（1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。也就是检测不出尿糖。（2）血糖保持在很高的状态，不再继续升高，尿糖可能呈现严重阳性。（3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。,糖尿病的概念(Definition),因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。,肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。妊娠,糖尿病的诊断标准,胰岛素的合成,由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B细胞的细胞核的第11对染色体短臂上，胰岛B细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是515U/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加510倍。,胰岛细胞,胰岛B细胞胰岛素，60%80%胰岛A细胞胰高血糖素，24%40%胰岛D细胞生长抑素，6%15%胰岛PP细胞胰多肽,胰岛素的灭活,胰岛素半衰期为515分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。,胰岛素的生理作用,胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。,1.调节糖代谢,（）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。,ATP,腺苷酸环化酶（AC）,Gs蛋白,胞体信号分子,PPi,外界刺激,cAMP（第二信使）,磷酸二酯酶（PDE）,5-AMP,PKA,靶细胞蛋白质磷酸化,受体,ATP,腺苷酸环化酶（AC）,Gs蛋白,胞体信号分子,PPi,外界刺激（胰高血糖素、肾上腺素）,cAMP,PKA,靶细胞蛋白质磷酸化,受体,糖原合成酶a,糖原合成酶b,磷酸化,磷酸化酶激酶（-）,磷酸化,磷酸化酶激酶（+）,磷酸化,糖原P化酶b,糖原P化酶a,糖原P化,抑制糖原合成促进糖原分解,(-),（）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。（）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。,甘油三酯,甘油二酯,甘油一酯,甘油,甘油一酯酶,甘油二酯酶,激素敏感脂肪酶,FFA,FFA,FFA,2.调节脂肪代谢,（1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少；（2）抑制脂肪的分解氧化。,缺乏：血脂升高-动脉硬化及心脑血管严重疾患；酮体增多-酮症酸中毒。,3.调节蛋白质代谢,（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；（2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。,4.其他,（1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；（2）可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。,第一节分类与病因,(ClassificationIRS一1基因突变;细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常；线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸(FFA)的作用等等。,受体后障碍:,胰岛素及其受体,正常人,糖尿病人,B细胞功能缺陷,胰岛素分泌特点正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。第一相：头10min，而后迅速下降。第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。胰岛素分泌异常第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。,（三）IGT和IFG,糖耐量减低（IGT）介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周组织IR有关。空腹血糖调节受损（IFG）指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有关。,（四）临床糖尿病,无明显症状逐渐出现代谢紊乱症状群糖尿病并发症表现,血糖,Multiplegeneticdefects,GeneticPredisposition,Damagedinsulinsecretion,Primary-celldefect,Type2Diabetes,Environment,Obesity,stress,etc,-cellexhaustion,Hyperglycemia,Inadequateglucoseutilization,Insulinresistance,第三节对机体的影响,(EffectsonHumanBody),(EffectsonMetabolism),一、对代谢的影响,(一)代谢紊乱症候群,胰岛素绝对或相对不足,“三多一少”症状,多饮,多食,多尿,体重减轻,(二)糖尿病性酮症酸中毒(DiabeticKetoacidosis),胰岛素极度缺乏,糖尿病性酮症酸中毒,血糖,血酮体,(三)高渗性非酮症糖尿病昏迷(HyperosmoticNonketoticDiabeticComa),胰岛素，胰高血糖素,二、对心血管系统的影响,(EffectsonCardiovascularSystem),(一)糖尿病血管病变(DiabeticVascularDiseases),微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病大血管病变：动脉粥样硬化,微血管病变糖尿病肾病,肾脏的微血管病变,微血管病变糖尿病视网膜病变,简称“糖网”.糖尿病会引起视网膜血管失调。病症的发生率随着患糖尿病时间增加而提高。患有糖尿病十五年以上的病人中大约60%的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失明(1)背景性视网膜病变(2)增值性视网膜病变(3)黄斑点水肿,大血管病变动脉粥样硬化,动脉粥样硬化的某些易患因素(肥胖、高血压、脂代谢异常)在糖尿病人群中发生率均高于相应的非糖尿病人群。胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等激素水平异常，高血糖，血管内皮功能紊乱，血小板功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。,胰岛素与动脉粥样硬化,内源性高胰岛素血症促进脂质合成、刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖胰岛素不足减低脂质清除、降低血管壁溶酶体脂肪酶系活性,冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等,下肢疼痛、感觉异常、间歇性跛行、坏疽,(二)糖尿病性心脏病(DiabeticHeartDiseases),冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死心脏自主神经病：心动过速心肌病：充血性心衰,三、糖尿病足,1周围神经病变(peripheralneuropathy)肢端感觉异常（袜子手套感觉、触觉温度觉障碍）或感觉过敏（麻木、针刺、灼热、踏棉垫感、痛觉过敏）2自主神经病(autonomicneuropathy)瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、便秘、体位性低血压、心动过速、尿失禁、尿潴留、阳痿等,四、糖尿病神经病变,(Diabeticneuropathy),微血管病变山梨醇旁路代谢增强山梨醇增多,1.皮肤(skin)2.眼(eye)3.骨和关节(boneandjoints)4.感染(infection),五、对他,第四节防治的病理生理基础,(PathophysiologicalBasisofPreventionandTreatment),饮食治疗(dietarytherapy)药物治疗(drugs)外科治疗（surgicaltherapy）,ClinicalExample,患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7公斤。化验：血：FGP22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L,pH7.29，总胆固醇179mg/dl，甘油三酯115mg/dl，HDL45mg/dl，LDL110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。,该病人血糖水平是否正常？,Q&A,正常FGP:3.96.1mmol/L患者：22mmol/L,2.该病人