吉非替尼的循证之路

吉非替尼的循证之路,贾筠东莞市人民医院,1980sMendelsohnproposesEGFRasanticancertarget,1983Firstanti-EGFRagents(mAbs),1990sFirstclinicaltrialofanti-EGFRagent(mAb)confirmsMOA,1994DiscoveryofnewclassofEGFR-TKIsbyAstraZeneca,1997FirstclinicaltrialsconfirmMOAofIRESSA.,1998FavourabletolerabilityandunprecedentedresponsesinPhaseItrials,reportedatNCI-EORTC-AACR,HKellyetal,2000EAPstartsinparallelwithPhaseII/IIItrials(IDEAL/INTACT),2002July:JapaneseapprovalAugust:INTACTstudiesshownoaddedbenefitofaddingIRESSAtostandard1stlinedoubletchemotherapyforNSCLC,2003May:USapproval,2004April:EGFR-TKmutationsclarifythemechanismforsomeofthedramaticresponsesproducedDecember:ISELdatademonstratenosurvivaladvantageoverBSCinoverallpopulation,thoughsubgroupsshowbenefit,2005Approvalsin36countriestodateSIGNdatafirstdirectcomparisonofEGFR-TKIvschemotherapyISELbiomarkeranalysissuggestsFISH+patientsmorelikelytobenefitfromIRESSA,2006INVITE(1stlineNSCLC)IMEX(HCI,confidenceinterval,ThatcherNetal,2005,美国FDA修改Iressa的适应症：只能用于有效的晚期肺癌患者,ISEL亚洲亚组：易瑞沙显著延长亚裔患者生存期,研究结论：易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期,峰回路转,ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.,易瑞沙上帝送给东方人的礼物,循证实践：易瑞沙的临床应用,KParkandKGoto.CurrMedResOpin2006;22(3):561-573.,MST3-14月,TTP2-6月,吉非替尼启动晚期NSCLC二线对照标准化疗的临床研究：吉非替尼VS多西他赛,吉非替尼VS多西他赛OS,SIGN,V-1532,INTEREST,ISTANA,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析,ComparisonofGefitinibandDocetaxelinpatientswithpretreatedadvancedNSCLC:Meta-Analysisfromfourclinicaltrials,ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似,亚裔亚组,全组人群,P=0.5773,易瑞沙无进展生存期显著优于多西他赛(亚裔患者),无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR1提示吉非替尼的进展风险更低,ShepherdFA,etal.2009wclc.,易瑞沙治疗缓解的概率显著优于多西他赛(亚裔患者),ShepherdFA,etal.2009wclc.,“Resultswereconsistentwiththoseoftheindividualstudies.Giventhesimilar/superiorefficacydemonstratedbyG,itsfavorabletolerabilityprofile,qualityoflifebenefitsandoraladministration,Ghasafavorablebenefit-riskprofilecomparedwithDinabroadpre-treatedadvancedNSCLCpatientpopulation”FrancesSherpherdetal.,荟萃分析的结论,本荟萃分析与每个研究的结果一致吉非替尼证明（在未经选择的患者中）与多西他赛疗效相似，安全性更好，能明显改善患者生活质量，并且口服给药，这些特点使吉非替尼在治疗复治的晚期NSCLC患者时，相比多西他赛具有更好的疗效-风险比,荟萃分析亚裔亚组分析结果显示,两者总生存期相似无进展生存期：HR=0.81，易瑞沙比多西他赛降低19%的进展风险，P=0.0059客观缓解率：易瑞沙缓解的概率显著高于多西他赛达2.64倍，P0.0001,EGFR突变和吉非替尼疗效相关,吉非替尼,二线治疗,一线治疗,IPASS、NEJGSG002、WJTOG3405、First-SIGNAL,亚洲的崛起,IressaPanASiaStudyIPASS,2006/3-2007/109个亚洲国家1217入组患者371例来自中国大陆ESMO2008/9月15日大会报告2009/9/8发表于NEnglJMed,第一个泛亚地区的肺癌一线治疗研究,IPASS:PFS(ITT人群),609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.05,既往化疗最佳疗效:SD,既往化疗最佳疗效：未知,按既往治疗次数分析p=0.0311,E.Kim2008Lancet,然而INTEREST研究给出了不同的答案,二线治疗的“优势人群”,安慰剂对照研究中提示靶向治疗可能存在“优势人群”但在标准化疗对照的研究中发现易瑞沙与多西他赛在各种类型的患者中疗效都相近“优势人群”的确存在不仅靶向治疗中存在“优势人群”在化疗中也存在“优势人群”,基因突变与易瑞沙二线治疗的疗效关系,易瑞沙不同EGFR基因突变状态的复治患者的疗效,Doulliard2008ASCO;2:HirshJCO2006,INTEREST：来自亚裔患者的结果生物标志物和肿瘤缓解(EFR),内部资料待发表,EFR：疗效可评价人群,EGFR突变和野生型是决定易瑞沙二线疗效的重要因素？,EGFR野生型患者：不同人群特点疗效出现差异,Wu,JTO,2007,2(5):433,INTEREST：EGFR基因状况与生存,NSCLC二线EGFR基因突变与否与易瑞沙的疗效关系,基因突变和易瑞沙治疗后获得较高的肿瘤缓解率相关，疗效好于化疗，可以延长疾病控制的时间；总生存相似对于EGFR野生型的病人，易瑞沙和化疗就目前的研究在疗效上无差异,易瑞沙循证之路小结,易瑞沙是第一个也是目前唯一有着与化疗直接比较的充足证据的口服靶向药物易瑞沙用于未经选择的二线治疗患者的疗效与多西他塞相似;在亚