抗体偶联药物PPT参考幻灯片

抗体偶联剂、1、目录、定义原理Ag、Ab、连接剂与药物分子要求抗体的几种ADC定点偶联方法的比较偶联方式ADC偶联比的测定方法出现的药品的未来课题，2、1、ADC是什么、3、2、原理、4、药物分子、药物分子、高毒性、高毒性由于分子量、溶解度、稳定性三、抗体、药物、链接剂、对靶和抗原的要求、5、药物分子、高毒性、靶、分子量、溶解度、稳定性、IgG的有限肿瘤渗透能力、低抗原表达性、内化效率不足、链接剂代谢，细胞内毒素浓度可能会下降。 通常是IC50:0.01-0.1nmol/L，6，药物分子，药物分子，高毒性，靶，分子量，溶解度，稳定性，必须存在于细胞内，ADC不能运输到细胞内，对药物的有效性和毒性有很大影响。 细胞外也有影响，药物解离可能对邻近正常细胞有害。 由于7、药物分子、高毒性、靶、分子量、溶解度、稳定性、药物分子量小，减少免疫原性发生风险的抗体的分子量也小，IgG抗体的分子量约为150kD，毛细管内皮和细胞外间隙难以透过这样巨大的抗体和偶联分子，抗体的分子量过小，在体内减半、8、药物分子、高毒性、靶、分子量、溶解度、稳定性、水性缓冲溶液中具有适当的溶解度，偶联抗体、9、药物分子、高毒性、靶、分子量、溶解度、稳定性、负荷在血浆中必须具有足够的稳定性。 10、美登素类化合物、1作用机制：在通过抑制微管组装来抑制细胞分裂的2DM1临床研究中，稳定、非开裂的硫醚键连接子(MCC )具有高效的疗效，11、毒素主要作用于细胞增殖过程，不作用于非开裂和静止的细胞，01、 与分子疏水性有关(连接子也是疏水性的：游离型毒素从血液和代谢器官(肝脏、肾脏)突然释放出来，可能透过细胞膜，引起严重的副作用)，02，耐药肿瘤细胞可能限制ADC的活性(药物转运蛋白的表达和活性增加， 原因是疏水性化合物的排出加快)、现在，开发出具有负电荷的-磺酸基和极性短的PEG的水溶性亲水性连接子，提高溶解性，12，1，4， -Descriptionofthesubcontents1.在血浆中稳定，细胞毒素早期释放，不损伤正常组织和细胞ptionofthesubcontents，ADCs被靶细胞吞噬后可迅速释放药物(非必需) - descriptionoftthesubcontents-descriptionoftthesubcontents，3 .抗体结合部位和结合部位的数量明确且适当- descriptionoftthesubcontents-descriptionoftthess 连接子的分子量和极性escriptionofthesubcontents-descriptionoftthesubcontents，连接子，5，亲和性和生物素能成为连接臂吗？ 13、一定的内质网，抗原的大量特异性表达不在正常组织或细胞表面表达，或应尽量不分泌抗原，分泌型抗原可与血液循环中的抗体结合，因此与肿瘤细胞结合的抗体减少，有适当的内质网传输途径，理想化抗原、 14、(4)要求理想化的抗体、靶功能，能有效地将细胞毒分子转运到靶细胞的免疫原性低。 具有适当的连接部位结合毒素后，不影响ADC的稳定性、亲和力、内吞及药效，15，与靶细胞表面抗原结合后，诱导细胞内吞咽作用，进入细胞内，最终进入溶酶体，导致细胞毒分子在细胞内有效释放(内置流式细胞术检查； 细胞内化后定位检查-共焦显微镜)保持裸抗体的全部或部分功能，如细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC )、补体依赖性细胞毒作用(CDC )，即裸抗体也是有效药物。、16、4、抗体突变、缺陷：偶联药物分子数不定、位置不定和各种产物体内药物代谢动力学、药效、安全性等问题。 方法：抗体诱导突变，在抗体特定部位半胱氨酸设计丙氨酸定点突变，导入非天然氨基酸，酶法和二硫键改造法等，可以得到固定偶联比的ADC。 17、5、几种ADC定点耦合方法比较，18、连接方式、缺陷、改进、应用，SGN-75 (抗CD70，Val-Cit-MMAF )、肽连接、血液pH值高于溶体内pH值，溶体内蛋白水解酶在血液中的活性低， ADC在细胞内被蛋白水解酶水解，释放药物，药物直接连接到肽链上的蛋白水解释释放细胞毒素药物的氨基酸加成物，降低细胞毒活性，加入间隔基，经常使用双功能对氨基苄醇基，他通过肽与氨基连接， 形成酰胺键，胺细胞毒性药物侧通过氨基甲酸酯官能团与连接子(PABC )的苄基羟基连接。 19、7、ADC药物偶联比的测定方法，1、紫外可见分光光度法抗体为蛋白质，含苯环的氨基酸在280nm处有其特征吸收峰的药物有紫外吸收时，在特定的波长下产生衰减系数，产生特征吸收峰。 用双波长发射可以测定药物的偶联比。 20、21、2 .液质并用测定ADC药物的偶联比，利用Ab、连接臂与药物的极性差异，选择适当的流动相，分别流入质谱仪，各样品离子化后，用质谱仪将离子碎片按质量数分开，用质谱仪得到质谱图，读取其相对分子质量，偶联、22、8、ADC药品的上市、23、9、为了准确治疗前景与挑战、疾病，在体内减少药物毒副作用于肿瘤的治疗，尤其是后期，减少对人体的伤害，24、挑战、ADCs产业化的制备技术复杂，重组抗体的制备、化