无排卵计生委杨冬梓

无排卵的诊断和治疗,杨冬梓中山大学附属第二医院,下丘脑垂体卵巢轴,下丘脑分泌 ： GnRH 垂体分泌 ： FSH, LH卵巢分泌 ： E2 , P, T,两种细胞、两种促性腺激素学说,卵泡的发育及雌二醇(estradiol,E2)的生成需两种细胞,即颗粒细胞和卵泡内膜细胞,以及两种促性腺激素,即FSH和LH的合作 卵泡内膜细胞,在LH刺激下产生雄激素包括雄烯二酮(androstenedione,A)及睾酮(testosterone,T)颗粒细胞上有FSH受体,FSH活化芳香化酶系统,使雄激素转化为E2,卵泡的发育和排卵,出生后所有女性生殖细胞都成为初级卵母细胞 卵巢中的生殖细胞在胎儿5个月时数目最高,约700万个。在出生时已减少为200万个。青春期约30万个。95%卵泡开始发育后不久即闭锁。妇女的一生在生育年龄期只有400-500个卵泡完全发育成熟并排卵,绝经期妇女的卵巢己不存在卵母细胞,卵泡发育过程,从开始生长到排卵共需85天,在发育过程中不断发生闭锁。卵泡中只有一部分被募集并选择,最后有一个发育成优势卵泡而排卵,排卵障碍,区：下丘脑性无排卵区：垂体性无排卵区：卵巢性无排卵区：生殖器官,无排卵的表现,月经异常：无规律、无自律，功血闭经，月经稀发泌乳，多毛，肥胖不孕,功能失调性子宫出血,概念：由于调节生殖的神经内分 泌机制失常引起的异常子 宫出血,年龄分布： 青春期 20% 育龄期 30% 绝经前期 50%,分类：无排卵性约占85% 排卵性,无排卵性功能失调性子宫出血,病因 精神因素：紧张，恐惧，忧伤，忧郁 . 体质因素： 营养，贫血，肥胖 外界因素： 环境，气候病理生理无排卵前LH高峰雌激素撤退性出血雌激素突破性出血,无排卵性功能失调性子宫出血,子宫内膜的病理变化 1.子宫内膜增生过长 (1) 简单型增生过长，即腺囊型增生过长 （2）复杂型增生过长，即腺瘤型增生过长 （3）不典型增生过长，不属于功血范围 2. 增生期子宫内膜 3. 萎缩型子宫内膜,无排卵性功能失调性子宫出血,临床表现 1.异常子宫出血：无规律性和自律性月经过多： 经量大于80ml，流血长于8天.月经频发： 周期短于21天 子宫不规则出血：经期长而不规则，量不多子宫不规则过多出血：周期不规则，量多其他：月经稀发： 周期长于35-40天；经量减少；经间出血2.无特异性体征,无排卵性功能失调性子宫出血,诊断病史体检辅助诊断 :,辅助检查,目的：1、排除器质性病变 2、确定有无排卵 方法：1、超声波（经腹或经阴道） 2、诊断性刮宫 3、宫腔镜检查 4、基础体温测定 5、激素测定 6、宫颈黏液结晶检查 7、阴道脱落细胞涂片检查,鉴别诊断,全身性疾病 与妊娠相关的疾病 生殖道感染 生殖道肿瘤 甾体激素类物质使用不当, 治疗 ,一般处理 药物治疗 手术治疗,药物治疗,原则：青春期 止血，调整周期，促使 HPO轴功能发育成熟 围绝经期 止血，调整周期，减 少经量主要用药： 性激素,青春期功血止血法（一）,雌激素：促使子宫内膜修复而止血。适用于血红蛋白低于 6g/L时 苯甲酸雌二醇2-3mg, im, q6-8h, 血止后每3天减量1/3， 最后改为口服维持量1mg，维持至血止后20-25天，血红蛋 白上升，加用黄体酮20mg im qd 5或安宫黄体酮4mg Bid 7, 停药后撤退性出血. 倍美力25mg, IV, 4-6h可重复一次，血止后改用口服维持 量，余同上. 口服己烯雌酚 1-2mg q4-8h，血止后减量法同上.,结合雌激素静脉推注用于治疗功血的临床研究 12 例急性突破性出血型功血病人，Premarin 25mg iv 结果 用药至止血时间 ： 4h 1例 5h 4例 6h 5例 6h 2例 血象变化 ：12例均有出血时间（BT）缩短； 纤维蛋白原（ FIB ）升高 副作用 ：1例有头晕、心悸；1例有恶心呕吐 杨冬梓 等：中国妇产科临床，2001，2（6）：331-333,青春期功血止血法（二）,孕激素： 使内膜转变为分泌期，撤药性出 血后止血，即“药物性刮宫”，适用 于血红蛋白高于80g/L者 黄体酮 20mg-40mg , im, qd5-7d 安宫黄体酮 6-10mg, q8h7d,绝经过渡期功血止血法（一）,刮宫（分段诊刮） 孕激素 ：炔诺酮（妇康片）57.5mg, q6h 甲地孕酮（妇宁片）8mg, q6h 安宫黄体酮8-10mg, q6h 血止后q8h， 每3天减量1/3，至维持量 炔诺酮（妇康片）2.5-5mg, Bid 甲地孕酮（妇宁片）4mg,Bid 安宫黄体酮4-6mg, Bid 维持至血止后20天，撤退性出血 同时应用少量雌激素，效果可更佳,绝经过渡期功血止血法（二）,雄激素 ：改善盆腔充血状态，减少出血，可配合用药 短效口服避孕药 3-4片/日，血止后渐减量至1片/日维持 雌激素 ：同青春期用法,雌激素止血 每三日减量1/3 维持量两周 加用孕激素10天左右 停药，撤退性出血,雌激素加大剂量孕激素治疗： 即在上述 雌激素止血而未能减少出血量时，给予黄体酮20mg，肌注， Bid，约10天，血止后雌激素渐 减量。 刮宫术 适合大量出血需立即止血或检查子宫内膜组织学者。对已婚女性，病程长，药物治疗效不佳者大多主张先用刮宫止血且作组织学检查。对未婚青年除非要除外内膜病变，不轻易作刮宫术。 一般止血治疗 可起辅助作用 可用维生素K4，止血敏，止血环酸，安络血等。,调整月经周期,雌孕激素序贯法（人工周期）。雌孕激素合并应用，如：短效口服避孕药（OC）。后半周期疗法。一般用三个月。,促进排卵,克罗米酚（氯底酚胺），50mg,q.d5 抑制雌激素对下丘脑的负反馈，诱导FSH的释放而诱发排卵HCG：5000-10000iu,im 具有类似LH作用而诱发排卵HMG: 每Amp含FSH及LH各75iu, 1-2Amp, imGnRH：药物去势,手术治疗,刮宫术 ：分段诊刮。子宫内膜切除术 ：宫腔镜下电切术，微波治 疗，热球仪内膜去除术。宫内药物释放器 ：左旋甲基炔诺酮宫内缓释 系统。子宫切除术 ：阴式，腹腔镜，腹式。,多囊卵巢综合征,Polycystic ovarian syndrome, (PCOS),1953年Stein与Leventhal首先描述此病。 综合征： 月经失调或闭经/不孕/多毛/肥胖及双侧卵巢增大与囊性病变。病因： 不明,诊断,以下三项中任两项 1、排卵障碍： 排除高PRL血症、甲状腺疾病 等引起的无排卵。 2、高雄激素血症：（临床和生化指标），除外其 他引起高雄激素血症的疾病。 3、超声显示PCO征：双侧卵巢有12个直径约 29mm的卵泡，或卵巢体积 10ml。,ESHRE/ASRM的诊断标准（2003，Rotterdam ）,PCOS的超声诊断（一）,单侧卵巢的上述改变足以诊断。卵巢体积计算的简化公式是0.5长度宽度厚度。一旦在卵巢中发现有直径10mm的卵泡或黄体，应于下个周期再次复查。口服避孕药会影响卵巢的体积，故该标准不适用口服避孕药妇女。月经规则者于卵泡早期（月经周期第3-5天）进行B超检查，月经稀发或闭经者可随时或孕酮撤退性出血后第3-5天进行检查。,PCOS的超声诊断（二）,尽可能使用阴道B超，特别对于肥胖患者。30的PCOS妇女经腹超声不能发现PCO改变。青春期的PCOS患者无法行经阴道超声检查可在征得患者与家长同意和配合的前提下行经直肠超声检查。青春期的PCOS须与多卵泡卵巢进行鉴别。,PCOS的超声诊断（三）,多卵泡卵巢的超声特点： （1）卵泡数量610个，直径4-10mm； （2）卵巢基质回声正常，总体积较小； （3）常见青春期和下丘脑性闭经治疗后 恢复期妇女，提示卵泡恢复生长但 缺乏优势化。 PCOS卵巢、多卵泡卵巢和正常卵巢体积平均是14.6、8.0和6.4ml,PCOS患者代谢综合征诊断标准,腹型肥胖，腰围88cm，腰臀比0.85 甘油三酯150 mg/dL 高密度脂蛋白50 mg/dL 血压 130 / 85mmHg OGTT空腹血糖110-126 mg/dL和（或） 2小时血糖140-199 mg/dL （血糖单位换算方法：1mmol/L=18mg/dL） 符合其中三项者即可诊断为代谢综合征,多囊卵巢综合症的肥胖问题,判断肥胖的指标目前常用简单的体重指数 （body mass index，BMI）： BMI=体重（kg）/身高2(m2)。 其标准为：超重：BMI=25-29；肥胖： BMI30 PCOS的肥胖呈特征性的向心性脂肪分布（也呈男性型肥胖或苹果型肥胖）。 腰：臀O.85提示男性型脂肪分布。 大多数肥胖PCOS存在胰岛素抵抗 。,胰岛素抵抗,目前尚无肯定的简便的评估胰岛素抵抗的临床检测方法。 测定机体胰岛素抵抗的“金标准”是正常血糖胰岛素钳夹技术 。G/I Ratio:空腹血糖/空腹胰岛素， 即FPG(mg/dl)/FINS(U/ml) 低于3-6(平均4.5)空腹胰岛素20IU/L(白种人空腹胰岛素20U/ml，或墨西哥裔美国人23U/ml则可能提示胰岛素抵抗。),胰岛素抵抗（续）,稳态模型评估（HOMA） 空腹血糖（mg/dL）空腹胰岛素 (U/ml)/405; 空腹胰岛素（U/mL）空腹血糖（mmol/L）/ 22.5 白种人HOMA3.8, 墨西哥人HOMA4.5,对胰岛素抵抗的诊断存在的问题,缺乏诊断PCOS和正常胰岛素敏感性的统一标准；种族和遗传多态性；肥胖，压力和年龄的干扰因素；对于那些简化的判断胰岛素抵抗的方法，是否能精确指导治疗，反应和远期效果，仍未有定论。目前认为： 1、无需常规检测来用于诊断和治疗。 2、肥胖患者可以筛查代谢综合征，包括口服糖耐量试验发现糖耐量低减。 3、非肥胖患者如果有糖尿病家族史，可使用这些检测。,纠正PCOS的代谢障碍,1、降低体重（对于体重超重者）；2、应用胰岛素增敏剂。用药后血清胰岛素、 雄激素、低密度脂蛋白、胆固醇降低，与 克罗米酚合用提高其排卵率和妊娠率。 但目前尚无长期使用二甲双胍安全性的资 料。二甲双胍的孕期使用具有降低流产率 及GDM发生率的明确疗效，但其安全性目 前尚存争议,PCOS的高雄激素血症,评估高雄激素血症的方法,测定游离T或游离T指数。测定方法包括： 平衡透析法 根据总T和SHBG计算游离T指数 硫化胺沉淀法。,测定雄激素存在的主要问题,实验室测定方法的不够精确和稳定。正常值范围并未在对照组人群中得到很好确定，包括青春期妇女和老年妇女。不同实验室的参考值差异较大。,鉴别诊断,1、Cushing综合征 过夜小剂量地塞米松抑制实验： 给药当日晨采血测基础皮质醇水平，晚0时服 地塞米松1mg，翌晨8时复查皮质醇。如用药后 皮质醇下降50 390nmol/L，又无引起假阳性 的因素存在，则可能是库欣综合征。,鉴别诊断（续）,2、迟发性肾上腺增生： 无排卵患者清晨基础17-羟孕酮200 ng/dL，200 ng/dL者需行ACTH兴奋试验，迟发性肾上腺增生患者给予250mg ACTH 1小时后17-羟孕酮1200 ng/dL。 3、分泌雄激素的卵巢或肾上腺肿瘤： 血清睾酮时需鉴别。排除睾丸母细胞瘤、门细胞瘤、肾上腺残肿瘤，多为单侧性实性肿瘤，进行性增大明显 。,处理高雄激素血症,Diane-35(达英-35)： 每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg。醋酸环丙孕酮能与睾酮竞争雄激素受体，阻止雄激素作用，可抑制5还原酶，抗雄激素作用突出。用药34个月后痤疮可明显消退，皮肤脂溢状态较早消失，对多毛的改善出现较晚 。,处理高雄激素血症（续一）,口服避孕药： 可以增加SHBG的水平，抑制皮肤5还原 酶的活性，有效的抑制硫酸脱氢表雄酮、细胞色素P450，降低ACTH分泌，使游离的与结合的睾酮均达到正常范围。治疗可维持12年，停药后雄激素的压抑作用可维持6个月至2年。 不宜用I号（含炔诺酮），II号口服避孕药（副作用大）。,处理高雄激素血症（续二）,安体舒通（50100mg,bid）和口服避孕药合用： 可以抑制卵巢和肾上腺的雄激素的合成， 竞争毛囊的雄激素受体，抑制5还原酶的 活性。日服50-200mg。抗多毛作用出现较 慢，6个月后明显显效。 注意肝功能损害， 防高钾低钠、低血压。,治疗,治疗的总目标：1减少雄激素的生成和循环中的雄激素水平。2对抗非对抗性雌激素作用，保护子宫内膜。3改善生活方式以恢复正常体重。4降低心血管系统疾病的危险性。5消除高胰岛素血症对心血管系统疾病和糖尿 病的不利影响。6促进排卵以达到妊娠。选择治疗方法： 根据个体症状/体征/年龄/代谢异常/有无生育要求等,疗法：调节月经，预防子宫内膜 增生过长和子宫内膜癌,1、孕酮替代，保护子宫内膜 如：安宫黄体酮 用于没有性生活或已有避孕措施的PCOS者，无高雄激素的皮肤表现者。期限比剂量重要。 2、口服避孕药 有性生活需避孕的PCOS病人，特别是同时有高雄激素的皮肤表现者。,天然孕激素和合成孕激素的生物活性,孕激素 孕激素 抗促性腺 抗雌激素 雌激素 雄激素 抗雄激素 糖皮质 抗糖皮质 激素 激素 激素黄体酮 17-羟孕酮衍生物醋酸氯地孕酮 环丙孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸甲羟孕酮 19去甲孕酮衍生物 诺美孕酮 普美孕酮 19-去甲基睾酮衍生物炔诺酮 左旋炔诺孕酮 去氧孕酮 + 孕二烯酮 ，有效；，微弱有效；，无效,不同孕激素对子宫内膜和抗促性腺激素(抑制排卵)的作用,常用口服避孕药的成份及含量,1、肥胖者减轻体重57已经能够出现显著的改善 2、胰岛素致敏剂： 二甲双胍，250mg500mg/次，每天3次 曲格列酮，口服每日400mg 问题： 这些药物短期治疗是否优于标准促排卵方法？ 这些药物在妊娠期和哺乳期应用安全吗？ 长期用作预防性保健治疗经济吗？ 对于体重正常或轻度肥胖的妇女其疗效如何？ 长期应用有何副作用？,处理PCOS的代谢异常,无排卵卵母细胞质量差胰岛素抵抗致高胰岛素血症易流产内膜增生过长影响着床,PCOS的不育原因, 克罗米酚 ： 作第一线药物，50mg qdX5,月经第35天开 始，用量增至 250mg/天。 人类绝经期促性腺激素(hMG）: 对克罗米酚无反应或用6个周期仍无妊娠者。作 第二线药物。 纯FSH GnRH-a GnRH 腹腔镜下治疗：不作为第一线选择，注意防POF 卵巢楔形切除术,诱发排卵：对于有生育要求的患者,1、不孕2、月经失调，从闭经到功能异常性子宫出血。3、多毛、脱发和痤疮。4、子宫内膜癌，也许乳腺癌的危险性增加。5、心血管系统疾病的危险性增加。6、有胰岛素拮抗的病人，其糖尿病的危险性增加论持久战！,PCOS持续未治疗的临床结局,高催乳素血症的诊治,生理情况下的PRL释放增加,状态 特征睡眠 伴随神经内分泌节律进食 高蛋白饮食，特别是午餐运动 机制尚不清楚紧张 体力及情绪紧张性交 在高潮时明显升高月经周期 卵泡晚期及黄体期妊娠 接近足月时增加10倍产褥期 最初34周哺乳 快速而短暂释放,高催乳素血症的病因,下丘脑疾病垂体疾病系统性疾病异位产生神经源性药物性特发性,病理性高泌乳素血症的原因（1）,（一）下丘脑疾病1、肿瘤：颅咽管瘤、第三脑室肿瘤、神经胶质瘤、转移性肿瘤等2、侵润性疾病：结节病、结核、组织细胞增多病X3、颅脑放射治疗后4、假孕（功能性）（二）垂体疾病1、垂体泌乳素瘤：微腺瘤、大腺瘤及混合腺瘤2、其它垂体肿瘤：无功能腺瘤、GH瘤、ACTH瘤、脑膜瘤、转移瘤3、可能引起垂体柄门脉阻断的其他病：手术或外伤性垂体柄切断、 空蝶鞍综合征、结节病，肉芽肿性、侵润性和炎性病变（三）系统性疾病： 原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰、肝硬化及乳腺病,病理性高泌乳素血症的原因（2）,（四）异位产生：支气管癌、肾上腺样（五）神经源性：带状疱疹神经炎、胸壁损伤、上腹部手术（六）药物性 1、直接作用于垂体泌乳素细胞：雄激素 2、神经安定、抑制性药物及抗抑郁药：氯丙嗪、奋乃静、 氟哌啶醇、丙米嗪等 3、DA受体或H2受体阻断剂：吩噻嗪类、氟哌丁苯、灭吐灵、 哌双咪酮、西咪替丁等 4、中枢神经系统DA消耗剂：利血平、甲基多巴、单胺氧化 酶抑制剂 5、抑制DA代谢：阿片制剂（七）特发性,高催乳素对HPO轴的影响,中枢机制：刺激下丘脑分泌DZ而抑制GnRH的分泌, 减弱和消除GnRH的脉冲分泌周围机制：直接作用于卵巢局部的PRL受体，减弱或阻断卵巢对GnRH的反应（正反馈消失）。直接抑制卵泡成熟与排卵以及黄素化的颗粒细胞分泌黄体酮,临床症状,卵巢功能低下： 月经失调；低雌激素状态； 不育异常泌乳垂体肿瘤压迫症状：头痛；视功能障碍； 其它（如多毛，肥胖）,体征,泌乳：溢乳或挤压溢出低雌激素征象垂体肿瘤的体征,辅助检查,血PRL水平测定其它种类垂体肿瘤的相关激素测定影像学检查：MRI,CT, X-ray,鉴别诊断,功能性或肿瘤？ 应排除流产或流产后泌乳、应激、药物、胸壁刺激、甲状腺功能低下、肾功能衰竭、异位分泌瘤、多囊卵巢综合征等引起的高泌乳素血症。 CT或 MRI检查有助于明确对垂体腺瘤、空泡蝶鞍、其它颅内病变的诊断。 血中PRL升高而未发现垂体或颅内病变，也未发现PRL分泌增加的其它原因，有闭经、月经稀发、黄体功能不全等症状者可诊断为特发性高泌乳素血症。,治疗,1、药物的选择与应用,对垂体泌乳素瘤及高泌乳素血症采用以溴隐亭为代表的多巴胺（DA）激动剂为首选方案。近年出现了10多种麦角生物碱多巴胺激动剂衍生物和非麦角类药物。,溴隐亭 （1）,溴隐亭能兴奋垂体泌乳素细胞膜上多巴胺的受体从而抑制PRL分泌。90%病例只需要2.5-7.5mg/d。从小剂量(1.25mg/d)开始,随晚餐同服,以后逐渐增加剂量,一般每3天增加1.25mg,根据患者的病情增至7.5mg/d,分次随餐服用。,溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤,有效率达90%左 右,并使80%的大腺瘤缩小。溴隐亭治疗垂 体泌乳素腺瘤具有疗效好、井发症少、垂 体功能恢复较佳的优点, 故主张对于垂体 PRL 微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损者作为 首选药物治疗。,溴隐亭 （2）,溴隐亭也有每月肌肉注射一次的长效缓释剂型,即溴隐亭LAR。适用于对口服药有明显胃肠道反应或耐药者以及较大腺瘤伴视野缺损患者。溴隐亭LAR剂量为50-100mg。 起始剂量50mg肌注,间隔2周重复应用,以后每月注射一次或改口服制剂。 副反应为恶心及体位性低血压,多见于首次注射后,以后很少发生。,溴隐亭 （3）,溴隐亭（4） 药物副作用的对策,溴隐亭的副反应常见于在开始用药时,由于药物对胃黏膜的刺激,约有5%患者对药物难以耐受,出现恶心、呕吐、腹疼等胃肠道反应。剂量较大时可有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡与便秘等反应。阴道给药是一种可以避免胃肠道副反应的好方法。对口服药有明显胃肠道反应或耐药者也可以选用溴隐亭LAR每月肌肉注射一次。,诺果宁（quinagolide）,是一种较新型长效非麦角类DA激动剂。诺果宁对PRL的抑制比溴隐亭强35倍以上,具副反应小而轻微,75g/片相当于溴隐亭2.5mg。用量和用法:最初3天25g/d,3天后50g/d,第七天起75g/d,然后根据需要逐渐加量,维持量一般为75150g/d 。每天只需给药一次,睡前顿服,能有效地控制血PRL水平。适用于对溴隐亭耐药或不能耐受溴隐亭的高泌乳素血症与垂体腺瘤患者。,甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate),与溴隐亭一样,为合成的麦角生物碱衍生物,但作用时间比溴隐亭长,副反应少。一次用药,可抑制PRL水平达24-48小时。最初剂量25g,晚上服.对微腺瘤,剂量为75g/d,大腺瘤可增至75-150g/d 。由于在啮齿类试验中,有增加子宫肿瘤的发生率,故尚未被美国FDA批准用以治疗其他疾病。,Cabergoline,该药为继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物,具有长效DA激动剂作用。口服单一剂量后,可抑制血清PRL达3周之久,在欧洲,本品巳批准用于冶疗泌乳素瘤引起的高泌乳素血症及抑制哺乳期乳汁分泌。高泌乳素血症患者,每周给药12次,每次0.52mg。该药0.6mg与溴隐亭2.5mg相当,在产后第一天,口服lmg就可抑制泌乳。患者顺应性好是因为每周只需给药l2次,且副反应小,停药后也有较长一段时间抑制PRL的作用。目前我国尚无该药供应。,维生素B6,维生素戌在下丘脑L-多巴转化为DA过程中起辅酶作用,增加了中枢对PRL的抑制。用量为300-600mg/d,分3次口服。,2、手术治疗（1）,当垂体大腺瘤巳产生压迫症状,影响视力时,手术治疗切除肿瘤能迅速地解除压迫症状,恢复视力。手术的适应证是对药物不能耐受或耐药的垂体大腺瘤或肿瘤生长迅速,出现明显压迫症状如视野异常、剧烈头痛、呕吐等神经系统症状,而药物控制不理想者。手术是作为药物抬疗的补充,而不是单独的治疗方式。长期随诊表明在术后10一20年40%患者月经规律而且无肿瘤生长。手术的近期并发症较少见,在术后第一个月常发生一过性尿崩症,但仅l%