生物医用材料课件

1,生物医用材料,主讲人：张立芬Email:lfzhang,2,生物医用材料,Questions：你认为什么是生物医用材料（可简称为生物材料），能否举例说明？你感兴趣的生物材料有哪些？,3,生物医用材料,人工脏器：,4,贵金属：14002000元,牙科：,生物医用材料,5,生物医用材料,6,固体硅橡胶,液体硅橡胶,人工乳房假体,外科：,生物医用材料,7,注射胶原蛋白,生物医用材料,8,导尿管,气管导管,胃肠减压管-,双囊三腔管用于门静脉高压引起的食管和胃底静脉曲张破裂出血时止血用。,生物医用材料,9,全氟碳化合物,多聚血红蛋白,人工血液：,生物医用材料,10,可吸收螺钉PLLA,可吸收骨板PLLA,骨科：,生物医用材料,11,软骨,人工关节,医用粘合剂,生物医用材料,12,电子耳蜗：,生物医用材料,13,生物医用材料,14,生物医用材料,生物材料是一门正在蓬勃发展的交叉性学科。材料科学家和临床医学家在对生物材料的认识和为之努力的理念（目的、效益等）上，还有待逐步获得共识。生物材料的发展对临床医学的贡献是不言而喻的，同时也逐步丰富了材料科学的内容。,15,生物医用材料,生物医用材料课程将总结国内外近年来在生物材料学方面有关材料及其医学基础研究、应用技术研究、产业化和临床实践的资料和经验，并且反应我国现代生物材料学的成果及其进展。,16,生物医用材料,实用生物医用材料学,顾其胜等,上海科学技术出版社,2005年01月；2.生物医用材料导论,李世普等,武汉理工大学出版社,1900年01月；3.生物材料科学医用材料导论,(美)拉特纳等,清华大学出版,2006年12月；4.生物医用材料,俞耀庭等,天津大学出版社,2000年12月；5.生物材料,(美)J.S.Temenoff等,科学出版社,2009年06月。,参考书籍：,17,第1章绪论第2章生物医用金属材料第3章生物医用无机材料第4章生物医用高分子材料第5章生物医用复合材料第6章生物医用材料相关技术第7章生物医用材料在临床上的实例,课程大纲,18,第1章绪论,生物医用材料是直接或间接与人体组织接触的材料。,19,1.1概述1.2材料性质与设计1.3人体结构、生理及病理1.4生物医用材料的最新进展,第1章绪论,20,1.1概述,21,1.1概述,Bruck“源自合成或天然资源，与组织、血液和体液接触的，用于修复、诊断、治疗和储藏而对机体及其成分无不良影响的材料”；Black“用于取代、修复活组织的天然或人造材料”；日本学者“以人工脏器、医疗用具等为中心的材料”；最近，第六届国际生物材料大会“一种植入生命系统内或与生命系统相结合而设计的物质，它与生命体不起药理反应。”我国师昌诸院士：“用以和生物系统结合，以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料”。,生物医用材料的定义：,22,3500年前，古埃及人利用棉纤维、马鬃缝合伤口；印第安人使用木片修补受伤的颅骨。,发展历史：,2500年前，中国和埃及的墓葬中就有假牙、假鼻和假耳。,1588年，人们用黄金板修复颚骨；1775年，就有用金属固定体内骨折的记载；1851年，发明天然橡胶的硫化方法后，采用硬胶木制作人工牙托的颚骨。,1.1概述,23,1.1概述,国际,国内外生物材料的产业化：,24,1.1概述,国内,图1-3.国内医疗器械产值变化图。,19851990199520002005,25,1.1概述,表1-1.体内植入生物制品的国内市场需求。,26,生物医用材料的类型与应用：,1.1概述,医用材料可按以下几个方面分类：按材料来源分类；按材料的性质分类；按材料在人体应用部位的分类；按材料使用要求的分类；按材料与人体接触时间分类。,27,按材料应用部位分,硬组织材料：软组织材料：心血管材料：血液代用材料：分类、过滤、透析膜材料,1.1概述,28,按材料使用要求分,非植入性材料与制品：注射器等植入性材料与制品：血液接触性材料和制品：心脏反搏气囊降解和吸收性材料和制品：,1.1概述,29,按材料与人体接触时间分,短期接触：30d,C类材料,1.1概述,30,1.1概述,31,1.1概述,表1-2.各种生物材料产值占医疗器械总产值的百分数。,32,1.2材料性质与设计,33,1.2材料性质与设计,（二）生物反应-宿主反应（宿主反应是什么/组织反应、血液反应、免疫反应与全身反应）,34,1.2材料性质与设计,35,1.2材料性质与设计,36,生物医用材料（体内植入物）的性能要求：,物理性能要求：,材料的生物学性能：,1.2材料性质与设计,37,生物医用材料必须满足的基本要求：(1)无急性毒性、致敏、致炎、致癌和其他不良反应；(2)良好耐腐蚀性、相应的生物力学性能及加工性能；(3)良好组织相容性、血液适应性和适宜的耐生物降解性。,1.2材料性质与设计,38,生物医用材料的设计：,材料设计的目标：如分子、微米、毫米、可见水平上,生物医用材料设计：满足生物功能、性能、制备加工以及消毒等要求。如：心血管装置、骨科植入物、口腔科植入物、软组织植入物,1.2材料性质与设计,39,正常人体结构：,Text,人体,1.3人体结构、生理与病理,40,肌腱：联系肌肉与骨骼作用,皮肤：表皮、真皮及皮下组织,牙：牙釉质、牙本质及牙骨质,软骨：透明、弹性及纤维软骨,骨：无机物与有机物组成的复合材料,细胞与细胞间质：细胞核,血管：动脉与静脉,生物医用材料研究涉及的人体结构部分,1.3人体结构、生理与病理,41,调节机制,生物医用材料,人体,人的机体组织：由含有聚糖基质及庞大纤维网状结构组成，浸泡在含大量离子的体液中，是一种生物活性的复合材料。,植入,同化与异化作用,神经调节、体液调节以及器官、组织细胞的自身调节。,正常生理状态：,1.3人体结构、生理与病理,42,修复和再生,加入外源性物质,神经与体液调节,疾病,病理状态：,1.3人体结构、生理与病理,43,仿生环境：,生物医用材料,临床应用,复杂而又严格的体外、体内实验,人体环境中各种物质的组成、相对含量以及其物理和化学性质,1.3人体结构、生理与病理,44,材料的发展：学会举例子,响应性凝胶形状记忆合金,支架材料、生长因子,生物可降解、药物载体,基质与器官,纳米无机材料纳米高分子材料,1.4生物医用材料的最新进展,45,技术的发展：,界面技术：种植内皮细胞、磷脂基团表面等，容易操作实现的工艺技术：提纯技术等检测技术：材料本体、表面性能及浸出液成分分析等工程技术：纳米技术与仿生技术等,1.4生物医用材料的最新进展,46,生物医用金属材料,牙弓丝,齿科合金,齿科合金,血管支架,食道带膜支架,胆道支架,尿道支架,漏斗胸矫形器,47,2.1医用金属材料概述2.2镍钛形状记忆合金2.3金属腐蚀和无菌性松动,生物医用金属材料,48,2.1医用金属材料概述根据抗腐蚀性排列顺序不错,49,2.1医用金属材料概述,医用不锈钢,不锈钢：一般指成分中的含铬量大于10.5%的一系列铁基合金总称。抗腐蚀原理：Cr形成氧化膜,医用不锈钢：是医疗设备及用具上用的材料和可植入人体内支撑组织的植入材料。,50,2.1医用金属材料概述,（一）不锈钢的种类与成分,51,2.1医用金属材料概述,马氏体不锈钢：是一类通过热处理（淬火、回火）对其性能进行调节的不锈钢。含铬12-17%（低铬），晶体结构为体心四方，具有铁磁性。特点：耐腐蚀性、高硬度、良好的力学性能。如外科和骨科的手术器械。,铁素体不锈钢：也称高铬不锈钢（含铬11-30%），体心立方，铁磁性。特点：硬度与强度稍低，且不能通过热处理强化，而且对晶间腐蚀较敏感，多用于医疗设备。,奥氏体不锈钢：也称铬镍不锈钢，含铬10-26%，含镍6-22%。临床有两类：含铬18%和镍8%的18-8铬镍不锈钢（含碳0.2-0.3%）和低碳316（碳0.08%）及超低碳316L(碳0.03%)不锈钢。晶体结构为面心立方，无铁磁性。特点：不能通过热处理强化，但可采用冷加工来提高。良好的常温及低温塑韧性、易成形性和耐腐蚀性。如口腔：18-8铬镍不锈钢；外科种植：316和316L。,52,铁素体（体心立方）奥氏体（面心立方）马氏体（体心四方）图2-1不锈钢的晶体结构,2.1医用金属材料概述,53,2.1医用金属材料概述,双相不锈钢：是指奥氏体和铁素体都独立存在而构成的不锈钢。特点：兼有奥氏体和铁素体两种性能。由于其使用温度受限，很少应用。,沉淀硬化不锈钢：是一类含沉淀硬化元素，如Cu、Al、Ti、的铁铬镍合金，通过热处理来强化的不锈钢。特点：其耐腐蚀性与钴基合金相当，力学性能良好，有替代钴基合金制作人工关节等承载植入体的潜力。,54,2.1医用金属材料概述,（二）不锈钢性能及生物相容性,提高不锈钢性能：通过热处理、冷加工等制造工艺和加工工艺来实施。,不锈钢生物相容性：12%铬含量，低碳含量及加工技术来提高。,55,2.1医用金属材料概述,（三）不锈钢的临床应用,口腔医学的应用：铸造18-8不锈钢具有良好抗腐蚀性、力学性能、延伸率、不易折断，硬度又适中，常用于口腔齿科正畸，如：固位用卡环等。,箭头卡环的制作过程-,56,2.1医用金属材料概述,57,2.1医用金属材料概述,骨科植入物的应用：,人工髋关节,髋关节：人体最大、最稳定关节之一，由股骨头、髋臼和股骨颈形成关节。,58,2.1医用金属材料概述,金属-金属人工髋关节的历史：,2000年后，由于松动性问题，一致认为应以组合式为宜。如：股骨头及臼杯-钴铬钼合金；股骨柄-钛合金；髋臼外壳-不锈钢材料。,59,2.1医用金属材料概述,钴基合金,以钴和铬为主要成分的合金。最为常用两类：钴铬钼合金和钴铬钼镍合金。,钴铬钼合金：为钴基奥氏体。含铬30%，其耐腐蚀性为不锈钢的40倍；含钼5-7%，提高其耐磨性，适于制造人工关节的金属间滑动连接件。,（一）钴基合金的种类及成分,60,2.1医用金属材料概述,美国材料试验协会列出四种钴基合金作为外科植入材料：可铸造钴铬钼（Co-Cr-Mo）合金（F75）；可铸造钴镍铬钼（Co-Ni-Cr-Mo）合金（F562）；可锻造钴铬钨镍（Co-Cr-W-Ni）合金（F90）；可锻造钴镍铬钼钨铁（Co-Ni-Cr-Mo-W-Fe）合金（F563）。,我国在对外科植入物的标准中对钴基合金的各种添加成分也做了相应规定。,61,2.1医用金属材料概述,钴：是人类营养的必需物质。主要由消化道和呼吸道吸收，正常体内约含1mg。生物学功能：促进肠胃内铁吸收、治疗贫血。钴中毒：甲状腺肿大、心肌病。,（二）钴铬钼元素的生物学作用及生理功能,铬：是人体必需微量元素。参与人体糖与脂肪代谢，正常体约含6mg。生物学功能：缺铬导致糖尿病、高脂血症、冠心病等；铬中毒-皮炎肺炎胃炎等。,钼：人体必需微量元素，正常体内约含9mg。主要分布在骨骼、肾和肝中。生物学功能：参与一些酶的生物合成、保护人体心肌；钼中毒贫血、白血病、软骨病、痛风等病例报道。,62,2.1医用金属材料概述,性能：取决于其微观结构，而加工工艺正是微观结构直接控制且深受影响的重要因素。采用加工工艺与加工方法结合。,（三）钴基合金的性能与应用,应用：医疗中的常用材料，相对于不锈钢，更适合做体内承载条件苛刻的长期植入品。,63,2.1医用金属材料概述,表2-1钴基合金的机械力学性能,64,2.1医用金属材料概述,人工髋关节,65,2.1医用金属材料概述,钛和钛基合金,钛和钛基合金的发展与冶金技术的逐步完善密不可分。如：1951年将纯钛制成骨板和骨钉，植入到猫的股骨中。具有良好生物相容性，且质量轻、密度小。但其力学性能较差，继而开发了钛合金，成功用于临床，具有发展潜力的金属材料之一。,66,2.1医用金属材料概述,（一）钛和钛基合金的种类和成分,注：表中数值均为质量分数（%），I、II、III、IV分别表示一级、二级、三级和四级。,表2-2美国认可的钛金属和钛合金化学成分组成,67,2.1医用金属材料概述,我国纯钛不含氮，但含镍、硅。杂质元素的含量过大会降低化合物的脆性。,68,（二）钛和钛基合金的机械性能及临床应用,在抗张强度和疲劳强度方面，Ti-6Al-4V明显高于纯钛。,纯钛可制作骨头托架、口腔正畸、头盖骨和硬模、人工心脏、瓣膜和框架；钛合金可制作骨折内固定器等。,2.1医用金属材料概述,69,医用贵金属,贵金属：通常指金（Au）、银（Ag）和铂族金属，如铂（Pt）、铑（Rh）、钯（Pd）、铱（Ir）、钌（Ru）和锇（Os）。医用贵金属：指常用于人体的金、银、铂及其合金。具有优异的物理、力学和化学性能，以及生物惰性和良好的生物相容性。,2.1医用金属材料概述,70,2.1医用金属材料概述,71,（二）银与银合金,铸造银基合金：纯银具有许多特点和优点，但其耐硫化性能差，与硫变黑。常添加金、铂、钯和铱以强化银的固溶度。临床应用如：冠桥修复体。银汞合金：是一种历史悠久的牙科充填修复材料，也是合金材料。也称汞齐合金。临床主要用作窝洞的充填，尤其适用于后牙。但是注意其操作安全性及细胞毒性。,2.1医用金属材料概述,72,（三）铂与铂合金,铂：是一种银白色金属，俗称白金。具有高熔点、高沸点和低蒸汽压的特点，其化学性能稳定，但用热硫酸或熔融苛性碱会产生较高的腐蚀。而且也不会被直接氧化，是金属中唯一能够抗氧化直至熔点的金属。铂合金：常用的有铂金合金、铂银合金和铂铱合金等。临床有：微探针用于人体神经系统的各种植入型检测和修复用电子装置、心脏起搏器。贵而应用受一定限。,2.1医用金属材料概述,73,医用钽铌锆,医用钽：银灰色金属，熔点高达2950度；化学活性很高，其表面极易形成稳定的纯化膜，具有极佳的抗生理腐蚀；具有优良的生物学性能，具有诱导成骨性，抗血栓性能等。医用铌：熔点高达2467度；具有良好的化学活性和抗腐蚀性；贵用而受限。医用锆：银色金属，熔点为1952度；具有较好的化学活性和抗腐蚀性；良好的延展性，优良的生物相容性，医学上与医用纯钛等同使用，但贵而受限。,2.1医用金属材料概述,74,2.2镍钛形状记忆合金,形状记忆合金,定义：指能经过一定塑性变形后在一定条件下自动恢复其原始形状的合金材料，即在一定温度下，形状记忆合金内部的微观结构会发生晶相转变，宏观上就表现为自身形状的改变。,75,CuZnAl形状记忆合金化开放：6585，闭合为室温。,Ni-Ti形状记忆合金钢圈低温变形，体温自行恢复原形，,2.2镍钛形状记忆合金,76,种类：（1）镍钛形状记忆合金：等原子比的金属间化合物；高塑性；高机械性能（由于316L不锈钢）；耐磨性；耐腐蚀性；独特的形状记忆恢复温度（362）。（2）铜基形状记忆合金：Cu-Zn-Al与Cu-Al-Ni；具有形状记忆效应和伪弹性双相记忆。（3）铁基形状记忆合金：Fe-Ni合金由面心立方晶体向密排六方晶体转变时，显示形状记忆效应；良好的Fe-Mn-Si合金形状记忆效益；价廉形变大。（4）磁性形状记忆合金：新型致动材料，是由磁诱导或磁控的形状记忆合金。如：Fe-Co-Ni-Ti、Ni2MnGa等。,2.2镍钛形状记忆合金,77,镍钛合金加工与性能,（一）镍钛合金的制备与加工,制造过程：冶炼、铸造成锭-热加工和冷加工-机械加工机切割-定型处理。注意：镍含量、锻造温度（750-900oC）等。,（二）镍钛合金的物理化学性能,热性能、电性能、磁性能和阻尼特性、拉伸强度及抗疲劳强度；抗氧化性能和耐腐蚀性能。,2.2镍钛形状记忆合金,78,镍钛记忆合金的生物学研究,镍钛合金镍钛元素,2.2镍钛形状记忆合金,79,镍钛记忆合金的临床应用,（a）原始形状（b）折成球形装入登月舱（c）太阳能加热后图：1969年阿波罗1号登月舱上使用的形状记忆合金天线,（a）预压缩（b）受热扩张后（c）植入腔道内后图：医用腔内支架的应用原理示意图,2.2镍钛形状记忆合金,80,（a）消化道内支架（b）血管内支架（c）胆道内支架,2.2镍钛形状记忆合金,81,2.3金属腐蚀和无菌性松动,金属材料在人体临床医用后的两大问题：金属植入材料腐蚀-产生金属颗粒和金属离子无菌性松动-导致金属植入物失效或失败,国际癌症研究会将金属合金腐蚀产物致突变性及致癌性分两类：已证明有致癌-镍的衍生物；铬（Cr6+）、镉及其衍生物可能致癌-镍、钴不致癌但有致突变-锡、铜和铁。,82,金属腐蚀,（一）生理腐蚀：定义：指金属材料进入人体后由人体环境对金属材料产生的腐蚀。体液构成的电解质系统，且植入金属在体内不同pH条件下显示出不同的耐腐蚀性。如：正常体液pH=7.4；受伤时pH=3.5；感染时pH=9.0胃部pH很低；肠内pH很高；,2.3金属腐蚀和无菌性松动,83,（二）生理腐蚀的种类：全面腐蚀（均匀腐蚀）、局部腐蚀、磨损腐蚀、应力腐蚀、选择性腐蚀与腐蚀疲劳。（三）表面改性：通过表面改性，如在骨科临床上，常用的是羟基磷灰石（HAP）涂层钛合金，进一步改善其耐腐蚀性、耐磨性及生物相容性。,2.3金属腐蚀和无菌性松动,84,无菌性松动,定义：指当假体固定界面承受的载荷超过其界面结合强度，即可引起假体松动，是常见的临床应用后的并发症。近期松动（5年内）-感染中期松动（5-10年）-大多与外科技术有关远期松动（10年后）：生物力学因素-界面应力、界面结合强度及应力遮挡；生物性因素-磨损颗粒的产生和扩散、界面纤维膜组织学等；生理性因素-骨结构本身的衰变。,2.3金属腐蚀和无菌性松动,85,第1章绪论第2章生物医用金属材料第3章生物医用无机材料第4章生物医用高分子材料第5章生物医用复合材料第6章生物医用材料相关技术第7章生物医用材料在临床上的实例,课程大纲,86,生物医用无机材料,按成分和性质,骨水泥生物陶瓷生物玻璃,天然生物矿物合成生物医用材料生物衍生材料,按来源,87,生物医用无机材料,3.1骨水泥3.2生物陶瓷3.3生物玻璃,88,3.1骨水泥,骨水泥-作为人工合成替代材料中的重要组成分，在硬组织缺损修复和固定移植体过程中起着不可低估的地位。,Problelms:5-10年松动率高达24-30%，与人体骨形成非骨性结合；生物相容性差；单体的毒性；过敏致肿瘤等,最近，将具有生物活性的无机颗粒或纤维增强的高分子骨黏合剂加入PMMA提高其生物相容性。,89,3.1骨水泥,骨-是由坚硬的矿物质（羟基磷灰石结晶，即磷酸钙和氢氧化钙的复合物）和骨胶的有机质结合而构成。羟基磷灰石具有良好的生物相容性、骨传导性与骨诱导性,因此被广泛应用于人工骨的制造。,一、自固化磷酸钙骨水泥,海珊瑚具有与人骨相类似的孔隙结构，可以作为骨植入材料，但质地脆、吸收快，只具支架和骨引导，无骨诱导能力。,由仿生思想的启示，1986年，美国齿科协会科学家L.C.Chow和W.E.Brown发明了磷酸钙骨水泥，1996年FDA批准CPC可以用于非承重骨的骨缺陷治疗。,90,3.1骨水泥,磷酸钙骨水泥：20世纪80年代中期，Brown及Chow发现由几种磷酸钙盐组成的混合物能在人体环境和温度下自行硬化，水化硬化过程基本不放热，其水化成分最终转化为羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）。由此可构成类似于硅酸盐水泥样的磷酸钙水泥，用于人体骨的修复，故称磷酸钙骨水泥。由于其具有在人体自行固化的特性，因此又称自固化磷酸钙人工骨。,特点：自行硬化、塑形容易、与人体相容的特性的统一等。,目前，骨水泥成为材料界与医学界研究的热点之一。,91,3.1骨水泥,（一）组成和水化机制,化学成分：CPC由固相和液相两部分组成。其中，固相至少包含除HAP外的两种磷酸钙盐，这些磷酸钙盐包括：磷酸四钙（tetraxalciumphosphate，TECP，Ca4(PO4)2O）磷酸三钙（tricalciumphasphate，TCP，Ca3(PO4)2）二水磷酸氢钙（dicalciumphosphatedihydrate，DCPD，CaHPO42H2O）无水磷酸氢钙（dicalciumphosphateanhydrous，DCPA，CaHPO4）磷酸二氢钙（monocalciumphosphatemonohydrate,MCPM,Ca(H2PO4)2）磷酸八钙（octacalciumphosphate，OCP，Ca8H2(PO4)6）固相中钙磷比通常介于1.3-2.0.液相即固化液，多为低浓度的磷酸或磷酸盐溶液，或蒸馏水、生理盐水或手术部位的血液等。根据组成不同，分为纯CPC与功能性CPC（如添加药物、生物活性因子、抗水剂等）。,92,3.1骨水泥,CPC的水化机制：自行固化是骨水泥区别于其它生物材料（如生物陶瓷、生物玻璃等）的最主要特征之一。CPC固化并最终转化为HAP，原理是基于不同磷酸钙盐在水中溶解度的差异。在pH=4.2-11范围内，HAP在水中的溶解度最小，热力学最稳定，其它磷酸钙盐在水中会趋向于向HAP转化：,5Ca3(PO4)2+3H2O3Ca5(PO4)3OH+H3PO45Ca8H2(PO4)65H2O8Ca5(PO4)3OH+6H3PO4+17H2O5CaHPO4+H2OCa5(PO4)3OH+2H3PO43Ca4(PO4)2O+3H2O2Ca5(PO4)3OH+2Ca(OH)2,93,3.1骨水泥,CPC固化为HAP的过程：CPC粉末与固化液接触，磷酸钙盐先溶解，在颗粒间结晶出细针状HAP。随着水化反应的进行，HAP细小晶体不断长大并互相交联接触。晶体越大，接触点数量越多，固化体越坚硬，其强度与HAP生成率正比。,单一磷酸钙盐水化时环境产生偏酸或碱，导致水化反应终止，其矿化能力相当有限，CPC是几种磷酸钙盐的混合物。,94,3.1骨水泥,（二）CPC的材料学性能,CPC,95,3.1骨水泥,国内外学者对该材料性能的优化研究，取得了一定的进展。凝结时间-指可塑浆体变成不再可塑时的时间，用标准稠度和凝结时间测定仪测定。其数值取决于-材料组分、固相颗粒的大小和形态、固液比及环境温度等。譬如：减小磷酸钙盐的粒径，将使凝结时间显著缩短；HAP晶种的存在将大大缩短CPC的凝结时间；可溶性磷酸盐的引入增大水化过程中过饱和度，提高反应力，加速固化；F-离子可促进水产物向比HAP更稳定的氟磷灰石（fluorapatite，FAP）转化，起到快凝的效果。,96,3.1骨水泥,2.强度-抗压强度是衡量CPC在体内硬化后抗负载能力的指标。CPC固化4h后可基本到达最大抗压强度，一般为30-50MPa。目前报道最高为70MPa。提高CPC抗压强度，可通过：选择合适的制备条件，控制浆体微结构的初始特征及演变过程，使其向由于提高强度的方向变化；减小大孔尺寸和数量，提高颗粒结合强度；与添加剂复合，利用颗粒增强、纤维增强和原位增强来提高强度。3.自行固化和任意塑形-CPC粉末与固化液调和后的糊状物，自行固化，凝结时间为3-15min；可塑性强，固化过程不放热，与骨直接黏结，对周围组织无伤害。如：在牙根管填充治疗时，较好封闭牙根，组织渗漏引起炎症反应。,97,3.1骨水泥,4.微观结构-材料的微观结构是影响其力学性能的重要因素，孔径大小和孔隙率测定能反映CPC内部的微孔结构。微孔半径平均为2-100nm。固化体微孔结构对强度影响明显：微孔孔径越大，孔隙率越高，CPC强度则越小；较小的孔径、较低的孔隙率虽能获得较高的强度，但不利于新骨的长入。,98,3.1骨水泥,5.抗水性是指CPC在血液、生理盐水的静水压力下抗渗防水的能力，对于大量出血的外壳手术，这一性能显得尤为重要。增强CPC抗水性的添加物应符合以下条件：防止调和物在水中溃散；不应影响调和物转化为HAP；不降低CPC固化体的强度；不影响调和物的可操作性；具有至少与磷灰石相似的良好生物相容性；应在较短时间内吸收。如：海藻酸钠是目前公认的优良抗水剂。,海藻酸钠：由a-L-甘露糖醛酸(M单元)与b-D-古罗糖醛酸(G单元)依靠1,4-糖苷键连接并由不同GGGMMM片段组成的共聚物。,99,3.1骨水泥,（三）CPC的生物学性能,安全性相容性,材料无毒，无致癌、致突变、致畸形，与有机体亲和性好，植入后不引起异物反应，同时有引导新骨生成的功能。,100,3.1骨水泥,（四）新型CPC的研制,101,3.1骨水泥,（五）CPC的临床应用研究,骨科：在骨缺损填充、修复等方面有较广泛应用。如：羟基磷灰石/胶原类骨仿生复合材料-增加其强度和韧性，更接近人骨。,临床应用,口腔科：主要应用于：根管填充、盖髓、髓底修复和牙槽骨骨缺修复及人工牙种植是骨量不足补充。,102,经皮椎体成形术：,（1）穿刺针经椎弓根穿至病变椎体内,（2）注入骨水泥，从而加固病变椎体,3.1骨水泥,103,3.1骨水泥,二、磷酸镁水泥,磷酸镁骨水泥（MPC）：是一类反应型胶黏剂，具有同CPC材料相似的特性，其快凝、高早强的特性恰好能弥补CPC材料在这方面的不足。,特点：水化产物为磷酸镁铵之类的生物矿石，且水化过程中的放热速率可由镁化合物的水化活性来调节。,目前，对于MPC的国内外研究都集中在非生物材料领域，作为生物材料，国内未见报道，而国外也仅有零星报道。,104,3.1骨水泥,（一）MPC的制备工艺MPC具有独特的水硬性质-可控的快凝和高早强特性。MPC体系由固液两相组成，其中固相包括：氧化镁、磷酸盐和缓凝剂。氧化镁-由氢氧化镁或碱式碳酸镁经高温煅烧制得，具有化学活性，温度升高，活性下降；磷酸盐-由碱金属和铵的酸式磷酸盐，特别是磷酸二氢盐、正磷酸盐、焦磷酸盐及聚磷酸盐的混合溶液，以及磷酸二氢铝及磷酸等组成。其中氧化镁相对磷酸二氢铵应是过量，若前者过量太少，材料强度衰减太快；过量太多，反应速度太快，放热快。缓凝剂-控制水化反应速率的有效方法，且与其用量有关。如硼砂等。,105,（二）MPC的反应机制,MPC粉末与固化液的反应是在溶液中进行的酸碱反应。酸性磷酸二氢铵迅速溶解，达到饱和状态，其点解反应如下：NH4H2PO4NH4+PO43-+2H+NH4H2PO4NH4+HPO42-+H+NH4H2PO4NH4+HPO42-MgO是微溶于水的，在H+和水分子的作用下向溶液中释放Mg2+和OH-：MgO+H2OMgOH-+OH-MgOH+2H2OMg(OH)2+H3O+Mg（OH）2Mg2+2OH-,结果：NH4+和PO43-通过氢键与形成的正八面体Mg(H2O)62+相连接，形成NH4MgPO4*6H2O。,3.1骨水泥,106,（三）MPC的性能,凝结时间-通常以初凝时间来衡量，即水泥由塑性浆体转变为刚性材料的时间。Yang等研究了影响MPC凝结时间（1min-1h）的影响因素：如缓凝剂的量、MgO的粒度及反应温度、固液比等。该水化反应是强烈放热的，即使在零下10度1h内讲题也会固化凝结。强度-是衡量MPC材料的另一重要指标。Sugama等指出磷酸镁水泥的强度发展与水化产物相互交联的网络结构和在空间的分布有关。含钙磷酸镁水泥用于牙齿修复，表现出毒性低且具有良好的生物相容性、可降解性。,3.1骨水泥,107,3.2生物陶瓷,一、生物陶瓷的发展概况,生物陶瓷材料-指与人体工程相关的，可用于人体组织修复的一类陶瓷材料。,人类早期的修复材料：自然矿物、象牙、贵金属、自体骨和异体骨。,生物陶瓷：来源丰富，优良的植入性能，理想的生物体植入材料。特点：在人体内部理化性能稳定，良好的生物相容性；其性能可通过成分设计来控制；容易成形；容易着色。,108,二、必须全部掌握,生物惰性陶瓷氧化铝、氧化锆生物陶瓷、医用碳素材料,生物活性陶瓷羟基磷灰石（HAP）、生物活性玻璃陶瓷,可吸收生物陶瓷磷酸三钙陶瓷、磷酸钙陶瓷、磷酸钙生物陶瓷,生物陶瓷,3.2生物陶瓷,109,生物惰性陶瓷,生物活性陶瓷,可吸收生物陶瓷,与组织几乎不发生化学变化的材料，其引起的组织反应主要为材料周围会形成厚度不同的包裹性纤维膜。用途：人体骨骼、关节及齿根以及人工心脏瓣膜等,能与有机体组织在界面上实现化学键合的生物陶瓷。优点：材料表面形成能与骨组织以化学键结合的生物性碳酸羟基磷灰石（HCA）、耐久力和抗疲劳性能。用途：牙科和整形外科植入体等。,在生理环境作用下能逐渐降解和被吸收的生物材料。优点：暂时性的替代材料、优良的生物相容性、生物活性、可降解性和一定的机械性。用途：骨缺损修复、牙槽增高、耳听骨替换、人造肌腱等,3.2生物陶瓷什么是活性？,110,三、典型的生物陶瓷材料,生物惰性陶瓷-氧化铝陶瓷：氧化铝陶瓷又称刚玉，六方晶系晶型，高硬度高熔点。只有高强度、高密度、晶粒小且均匀的氧化铝陶瓷才具有优越性能，与有机体间实现机械锁合；而多孔的氧化铝陶瓷界面结合强度优于致密的氧化铝陶瓷界面结合强度。氧化锆陶瓷：萤石型结构，有优良的耐热性、绝缘性、耐蚀性等。力学性能方面更由于氧化铝陶瓷，如高抗弯强度及断裂韧性。,3.2生物陶瓷,111,生物活性陶瓷-羟基磷灰石（HAP）：Ca10（PO4）6(OH)2，属六方晶系，微溶于水。其脆性大、抗疲劳性能差、不用于承力部位的修复；其生物相容性和界面生物活性均优于医用钛合金、硅橡胶等。研究表明：多孔HAP生物陶瓷（5-400um）更利于临床应用。可吸收生物陶瓷-磷酸三钙陶瓷：多孔型和致密型两种，前者在生理环境中发生降解和吸收，实现降解吸收与新骨替换同步有待解决；而后者较稳定，抗弯强度与断裂韧性略高于HAP，为Al2O3的1/5，钛合金的1/70。双相生物陶瓷材料-混合不同比例的HAP与-TCP：生物相容性好、可降解性好、诱导成骨性好等，有望实现材料在体内的降解速度与骨组织生长速度的匹配问题。,3.2生物陶瓷,112,四、生物陶瓷材料的应用,硬组织,耳鼻喉,癌症,经皮封接,3.2生物陶瓷,113,镍铬合金：400600元/单位,钛合金：600800元,纯钛：10001200元,贵金属：14002000元,陶瓷优点：不含金属对X射线有透射性,譬如：烤瓷牙,3.2生物陶瓷,114,五、生物陶瓷研究的发展方向（全部）,发展方向,3.2生物陶瓷,115,3.3生物玻璃,一、生物玻璃的概况,生物活性玻璃和微晶玻璃-特点：良好的生物相容性、生物活性和可加工性；表面活性材料，能与人体骨或软组织形成生理结合。,生物活性玻璃-组成：一般含有CaO、P2O5,部分含有SiO2、MgO、K2O、Na2O、Al2O3、B2O3、TiO2等，玻璃网络由硅氧四面体或磷氧四面体构成，而碱金属或碱土金属氧化物为网络调整体，网络形成体之间通过桥氧连接，非桥氧则连接网络形成体和网络调整体原子；玻璃的生物活性：取决于桥氧和非桥氧的比例，因为碱金属和碱土金属离子在水、酸等介质存在时，易被溶出，释放一价或二价金属离子，使生物玻璃表面具有有限溶解性，即为玻璃生物活性的基本标志。,116,二、常见的生物玻璃和生物微晶玻璃,能与骨组织形成生理结合，且其结合力往往大于生物玻璃或骨组织的内部结合力，甚至有些生物玻璃能与软组织结合；植入后表面溶解，并生成与组织紧密结合的碳酸羟基磷灰石（HCA）界面，其化学组成与结构上均与骨组织中的矿化相相近，成骨细胞和新骨直接结合而不会在界面处产生纤维组织包囊。,Hench教授研制的Bioglass生物活性玻璃Kokubo教授研制的Cerabone即A/W生物微晶玻璃Bromer教授Ceravital生物微晶玻璃、可切削微晶玻璃Bioverit,3.3生物玻璃,117,（一）基于Bioglass的生物活性玻璃系统,采用熔融法制备了一种能在生物体内与自然骨牢固结合的玻璃。特点：高钙磷比、SiO2的摩尔含量少于60%、Na2O和CaO含量较高。,3.3生物玻璃,118,生物活性玻璃晶化后机械性能提高，但活性降低甚至变为惰性譬如：45S5晶化后，随着晶相含量的增加，HCA层开始生成的时间有8h增加到22h；当晶相含量超过60%时，玻璃表面反应的速度变得相当缓慢。熔融法与溶胶-凝胶法制备的生物玻璃结构与性能比较前者：玻璃密实无孔、比表面积小、活性较高（当SiO2含量大于60%，玻璃无生物活性）；后者：过程-将醇盐溶胶混合物经水解和密实化后形成凝胶，再经老化、干燥，最后在600-800度热处理后得到生物玻璃。特点-大量孔径5-100nm、比表面积提高上万倍（降解速度和表面形成HCA层的速度也更快）、更高的生物活性（当SiO2含量达77%时，仍然具有较高的生物活性）、处理温度低和结构性能易控制等。,3.3生物玻璃,119,（二）基于CeraboneA/W生物活性微晶玻璃（A/W-GC）,Kokubo等在CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系统中制备出A/W生物微晶玻璃（玻璃粉末经等静压、1050度处理后得无裂纹且密实均一的微晶）。,3.3生物玻璃,120,生物活性较高（高于烧结羟基磷灰石陶瓷）部分磷灰石转变为-CaO，商品名为CeraboneA/W。植入体内后，A/W-GC中玻璃相和硅灰石晶相溶出钙和硅酸根离子，在表面形成一层类骨磷灰石结构的Ca、P界面层，而磷灰石晶相与骨组织的结合不起作用。A/W-GC机械性能最佳（在现有的生物活性玻璃中）粗糙的A/W-GC断裂表面和硅灰石晶体的析出，促使裂纹转向或分支，有效地抑制了裂纹扩张。晶相和组分对A/W-GC微晶玻璃机械性能和生物活性影响显著SiO2增加、P2O5降低-机械性能增加；生物活性取决于体内表面形成磷灰石层的能力，而不是磷灰石晶相的含量。P2O5含量越少，生物活性越强；引入Al2O3，影响钙和硅酸根离子的溶出，材料失活。,3.3生物玻璃,121,（三）可切削生物微晶玻璃,CaO-MgO-SiO2-P2O5-Al2O3-Na2O-K2O-F系统玻璃：云母晶体的层状结构，使其具有优良的机械加工性能；且Mg与Al离子不影响其表面反应及活性。,3.3生物玻璃,122,（四）Ceravital生物微晶玻璃,特点：机械性能不太理想，不能直接用于负重部位；同时玻璃有较多溶解，一定程度上限制其应用。,3.3生物玻璃,123,（五）多孔生物玻璃或生物微晶玻璃,生物固定-多孔材料的高孔隙率和较大的孔径导致材料比表面积增大，进而提高了材料与人体体液或组织的作用面积，增强了材料与组织的界面结合强度，这种结合被称为生物固定。孔径要求-100-150um。孔隙率的高低和孔径的大小最终取决于材料的制备工艺-溶胶-凝胶法、添加造孔剂法、有机泡沫浸渍和球形颗粒堆积烧结法等。在组织工程支架和生长因子载体方面有良好了应用前景-,3.3生物玻璃,124,4.1有机高分子材料常见的生物医用高分子材料生物医用高分子材料的主要用途组织工程与相关支架材料材料与细胞的相互作用以及材料的表面改性4.2天然高分子材料透明质酸甲壳质和壳聚糖海藻酸纤维素胶原蛋白纤维蛋白丝素蛋白,生物医用高分子材料,125,4.1有机高分子材料背下,126,4.1.1常见的生物医用高分子材料,一、可降解脂肪族合成聚酯,（一）聚羟基酸：聚乳酸（PLA，聚羟基丙酸or聚丙交酯）聚乙醇酸（PGA，聚羟基乙酸or聚乙交酯）聚乙交酯-丙交酯（PLGA）,127,4.1.1常见的生物医用高分子材料,聚乙交酯-丙交酯（PLGA）的降解过程通常包括：,其可靠生物安全性，被美国FDA批准应用在医疗领域，如作骨钉、缝合线等。目前，PLGA等聚酯类多孔支架，从综合性能看，已经成为有希望的组织工程材料。,128,4.1.1常见的生物医用高分子材料,聚羟基乙酸(PGA)：分子结构高度规整，故单纯的PGA为结晶性聚合物，结晶度为40-50%，熔点为225度，难溶于丙酮、氯仿等一般溶剂。,聚合物晶体,129,4.1.1常见的生物医用高分子材料,通过熔融纺丝的方法可以得到高强度的PGA纤维，在组织工程中广泛作为组织修复细胞支架，在体内4个月内可完全吸收。,130,4.1.1常见的生物医用高分子材料,聚羟基丙酸(PLA)：有不对称碳原子，存在L和D构型之分，可形成四种不同构型的聚合物：PDLA、PLLA、外消旋PDLLA和内消旋PDLLA，人体内的天然乳酸为L型，而其他构型很少使用。,PLLA：等规聚合物，可形成半结晶聚合物，Tm约为185度，良好的力学强度，且降解吸收时间长(3-3.5年),故用于体内骨固定装置。PLA：无规立构无定形聚合物，降解吸收速度较快（3-6个月），故常用于药物控释载体和组织修复材料。,131,4.1.1常见的生物医用高分子材料,L-乳酸,132,4.1.1常见的生物医用高分子材料,PLGA：一系列共聚物的总称，一部分为半结晶性聚合物，一部分为无定形聚合物。通过调节GA与LA的比例，可以得到力学强度与结晶性不同的PLGA共聚物，以满足不同的医疗领域。,GA/LA=90/10：半结晶性聚合物，Tm约为205度，低温下加工成纤维，降解和吸收速度加快，90d内在体内可完全吸收，做手术缝合线。GA/LA=50/50：无规立构聚合物，降解吸收速度最快(d)，可溶于氯仿、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂，易于加工。,133,4.1.1常见的生物医用高分子材料,（二）聚己内酯（PCL）为另一类常见的可降解聚酯，高分子量的PCL由己内酯单体开环聚合得到。,主要特点：降解速度较慢(2-4年),通过与PLA等共聚改性可加快降解速度。PCL对小分子药物具有良好的通透性，广泛用于药物控释载体。,-Caprolactone（CL）,134,4.1.1常见的生物医用高分子材料,（三）常见的可降解聚酯的改性衍生物,上述聚酯材料的相对化学惰性有待解决：引入进一步偶联的化学反应性基团：如合成带有可反应基团的聚己内酯衍生物和聚乳酸衍生物的尝试。,第三代：兼具生物降解性和生物活性材料,第二代：生物降解材料,第一代：生物惰性材料,生物活性材料或第三代生物材料的理念,135,4.1.1常见的生物医用高分子材料,二、聚酸酐,成纤和机械性好,药物控制释放领域,1909,20世纪30年代,20世纪60年代,20世纪80年代,聚癸二酸酐（PSA）,136,4.1.1常见的生物医用高分子材料,（一）脂肪族聚酸酐-水解性很强，降解速率过快（二）芳香族聚酸酐-熔融非常困难，且溶解性很差，很少应用。（三）芳香脂肪聚酸酐-药物载体较多应用。,137,4.1.1常见的生物医用高分子材料,对该类材料进行了深入而广泛的基础与应用基础研究，探索了其作为粘膜给药载体以及体内成像等方面的潜在应用。相关研究形成了特色鲜明的研究体系，开拓出一类生物医用新材料。,不同激发波长下生物可降解聚酸酐的不同荧光发射颜色,（四）其它混合类型聚酸酐-如聚酰亚胺酸酐用于外科缝合线、发荧光，且强度与分子量呈正相关。,138,4.1.1常见的生物医用高分子材料,三、聚原酸酯,聚原酸酯一般通过二醇与双烯酮缩醛加成反应合成。,特点：对酸敏感，但生理环境下水解速率很慢，故常用于长效缓释剂。,139,4.1.1常见的生物医用高分子材料,四、聚磷腈,聚磷腈的主链包含无机杂原子，由磷和氮原子交替组成聚合物。,特点：改变侧基调控聚合物的降解性能；炎症反应很小；降解机制为侧链的水解。,140,4.1.1常见的生物医用高分子材料,五、聚氨基酸,氨基酸：结构中的氨基（-NH2）或亚氨基(=NH）都与邻接羧基（-COOH）的-碳原子相连接，故都属于-氨基酸。,聚氨基酸：常指聚丙氨酸、聚赖氨酸等合成的高分子。此外，还包括假聚氨基酸，即以氨基酸为起始原料，但不以肽键（-CO-NH-）。相互连接，而以酯键和脲键等连接。,141,4.1.1常见的生物医用高分子材料,六、其它可降解的合成高分子,聚碳酸酯、新型聚富马酸酯可注射性水凝胶、聚二氧化碳等。,聚碳酸酯,Q.中央电视台报道，2004年3月中国科学院首创用二氧化碳合成可降解塑料聚二氧化碳。下列相关说法合理的是:()聚二氧化碳塑料是通过加聚反应制得的；聚二氧化碳塑料与干冰互为同素异形体聚二氧化碳塑料与干冰都是纯净物聚二氧化碳塑料的使用可能会造成白色污染,142,4.1.1常见的生物医用高分子材料,聚二氧化碳：一种正在研究的新型合成材料，以二氧化碳为单体原料在双金属配位PBM型催化剂作用下，被活化到较高的程度时，与环氧化物发生共聚反应，生成脂肪族聚碳酸酯（PPC），经过后处理，就得到二氧化碳树脂材料。,应用：二氧化碳、环氧乙烷等的共聚物，二氧化碳、环氧丙烷和琥珀酸酐的三元共聚物能被微生物彻底分解，不留残渣，是一类有希望的生物降解材料。二氧化碳共聚物有优异的生物体相容性。特别设计的共聚物可望用作抗凝血材料或用作药物缓释剂。,143,4.1.1常见的生物医用高分子材料,美国Novomer获资助加快二氧化碳塑料商业化。,144,4.1.1常见的生物医用高分子材料,七、天然高分子或生物大分子,（一）聚羟基烷基酸酯（PHA）,在微生物的细胞器中聚合而成，具有良好的生物相容性；,145,4.1.1常见的生物医用高分子材料,代表聚合物：聚羟基丁酸酯（PHB）-降解产物为天然物质，但高结晶、慢降解，且脆；聚羟基戊酸酯（PHV）与PHB的共聚物-易于加工，改善PHB的力学性能等；与聚CO2等材料一样，总体降解时间长，是一种环境友好材料，如可降解包装材料。,（二）壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸盐、多糖类材料、胶原和明胶等（略）,146,4.1.1常见的生物医用高分子材料,（一）聚醚,PEG:不可降解材料、水溶性聚合物、无电荷、生物相容性好、无炎症。在药物缓释载体领域应用较多；,八、不可降解的医用高分子材料（分清楚不可降解的高分子材料）,147,4.1.1常见的生物医用高分子材料,PEG与PPG的嵌段共聚物（PEO-PPO-PEO）（Pluronic）：某些具有反相温敏性，在浓度较高时还可以形成水凝胶。,其它含PEG的各类嵌段共聚物和接枝共聚物PLA-PEG-PLA或PGA-PEG-PGA三嵌段，或PEG-PLA和PEG-PGA二嵌段共聚物，特别在抗凝血材料中，常在固体植入物表面接枝PEG，改进其生物相容性。,148,4.1.1常见的生物医用高分子材料,（二）聚氨酯,如：氨纶、Biomer（医用聚氨酯弹性体，线性聚氨酯-脲嵌