糖尿病肾病的中西医结合新进展

糖尿病肾病的中西医结合治疗新进展,王会玲解放军第四五五医院肾脏科南京军区肾脏病研究所,糖尿病肾病呈逐年升高趋势,糖尿病在全球范围内呈上升趋势（2012年占总人口5%）DKD在发达国家已成为终末期肾衰的首要原因中国终末期肾衰的第二位原因，上海老龄人ESRD首位原因,A:FourmajorreasonforESRD,B:incidenceofDNasacauseforESRD,CheolWheePark,DiabetesMetabJ2014;38:252-260,提纲,1.DKD的临床及病理诊断2.DKD发病机制及新进展3.延缓DKD进展的治疗及干预措施4.中西医结合研究新进展,糖尿病肾病的临床诊断,问题：是否临床实验室指标足以确诊DKD？如何区别非糖尿病肾脏病？,4,糖尿病肾病-DN，DKD，DG？,糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变用DKD替代“糖尿病肾病”（diabeticnephropathy,DN）是与现有的慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）概念相统一如果肾脏穿刺病理检查证实则称为“糖尿病肾小球病变”（diabeticglomerulopathy）,高糖和蛋白尿引起和加重肾损害,一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2-20ml/min,UAE,ESRD,DKD早期诊断困难,目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标志物早期诊断和监测DKD进展，依赖定期实验室检查：1型糖尿病确诊后5年、2型糖尿病一旦确诊，即应定期监测尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，评估GFR,Standardsofmedicalcareindiabetes2013.DiabetesCare2013;36(suppl1):S1166,DKD监测流程：,DKD诊断依据,1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(UrineAlbuminExcretion.UAE)升高（ACR30mg/g肌酐，或300mg/24h尿标本）2.具有糖尿病性视网膜改变3.临床或实验室证据显示不存在其他肾脏疾病,KidneyIntSuppl2013;3:1150.,临床进展并非单一模式,1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabeticglomerulopathy）或非糖尿病性肾脏病（non-diabeticrenaldisease.NDRD）,注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别,糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案,PrakashJ.JAPIJUNE2007,55,412,国外：620例糖尿病肾穿刺结果,37%为DN,36%为NDRD，27%为DN合并NDRD.NDRD中：22%为FSGS，18%为高血压肾小球硬化，17%为急性肾小管坏死，7%为IgAN，8%为MN,SharmaSG,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(10):17181724.,NDRD的临床线索,发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有：i肾功能正常的肾病综合证，ii有肾损害但无蛋白尿，iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP），iv肾功能突然出现恶化,v活动性尿沉渣，vi肉眼或镜下血尿，vii糖尿病病程短。,RapariaK,etal.ArchPatholLabMed.2013Mar;137(3):351-9,多变量的DKD诊断工具,基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压(Bp)，糖化血红蛋白（Gh），视网膜病变(Dr)，血尿(Hu)，血红蛋白（Hb.PDN=exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh2.664Hu0.078Hb+2.942Dr)/1+exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh2.664Hu0.078Hb+2.942Dr)PDN0.5-DN可能性大,PDN0.50.5-NDRD可能性大对110例患者分析结果：敏感性90%，特异性92%,J.Zhouetal.NephrolDialTransplant(2008)23:19401945M.LIUetal.JournalofDiabetes6(2014)519526,DKD肾脏病理分为4型（IIV）,基底膜增厚,轻度系膜增宽,重度系膜增宽,结节性硬化,进展性DN,ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556563,2010,主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）,(JDiabetesInvest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011),典型的DKD肾脏病理改变,K-W结节形成,系膜基质增宽,基底膜增厚,电镜示足突融合,血管病变程度评分,ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556563,2010,DKD发病机制及新发现,19,DKD病理机制复杂：1.高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压）2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等）3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等）引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。,meta分析显示与11个重要基因多态性相关：VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQandIL-10.rs1800871(T)为危险因素，IL-10为保护因子通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控,遗传背景-与DKD相关的基因多态性改变,Naziretal.BMCMedicalGenetics2014,15:103MooyaartAL.ClinExpNephrol.2014;18(2):197200,TanAL,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol298:F763F770,2010,非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变,足细胞病变高糖、AGEs及脂质过氧化，使足细胞凋亡脱落而数目下降，残存足细胞为覆盖的面积增大肾小球基底膜（GBM）而出现体积肥大、足突增宽，引起肾小球滤过膜屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。,总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、胰岛素、AGE、高糖等多种途径,ForbesJM,CooperMEPhysiolRev93:137188,2013,DKDDKD治疗及干预靶点,问题：能否确切地延缓DKD进展？,25,DKD干预措施,传统治疗：1.控制血糖2.抑制RAAS3.调脂4.抗炎5.改变生活方式新靶点：中医药治疗,降糖达标,早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展DCCT研究：1365例1型DM入选，随访10年结果：强化降糖降低微量/大量蛋白尿发生。2014年发表历时30年观察结果：强化治疗可使DN风险显著降低50%；使微量白蛋白尿进一步恶化的几率显著降低UKPDS研究：3867例2型DM入选，随访10年结果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，强化降糖延缓肾损害发生ADVANCE研究：11140例2型DM入选，随访结果：强化降糖(HbA1c6.5%)降低DN发生，ESRD发生降低65%VADT研究：1791例2型DM入选，随访6年结果：强化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿进展延缓，但对GFR影响不大,HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):15771589.PerkovicV,etal.KidneyInt.2013;83(3):517523.,注意！强化降糖治疗增加低血糖风险,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.,DCCT(1型糖尿病),DCCT研究：血糖HbA1C水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之增加。,DKD-CKD的血糖控制目标值,应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识建议对T2DM合并CKD患者的HbA1C可适当放宽控制在79既要避免血糖水平过低出现的低血糖，又要避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。DKD-CKD应更频繁地监测空腹及餐后血糖。,抑制RAAS,大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)证实：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延缓肾功能进展，降低ESRD风险，以及透析、移植或死亡风险但不主张ACEI/ARB联合使用、双重抑制，因为并未增加获益，反而增加高钾血症和急性肾损伤风险纳入8项研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病肾病蛋白尿的疗效，但未ARB未发现类似效应。,RuggenentiP,，etal.NEnglJMed.2004;351(19):19411951EijkelkampWB,，etal.JAmSocNephrol.2007;18(5):15401546.LvJ,etal.CMAJ.2013Aug6;185(11):949-57,降脂,CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016；TonelliM,etal.Circulation.2005;112:171-178；RahmanM,etal.AmJKidneyDis.2008;52:412-424；RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359:2195-207.；ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139,他汀对DKD疗效不一,CARDS研究：改善eGFR,ColgounHM,etal.AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.,阿托伐有蛋白尿安慰剂有蛋白尿,基线,1年,2年,3年,4年,eGFR自基线的平均变化（ml/min/1.73m2),阿托伐无蛋白尿安慰剂无蛋白尿,阿托伐他汀20mg/d，3.9年随访。明显改善合并蛋白尿者的eGFR（与安慰剂比较提高0.38ml/min/y）,行为干预,低蛋白饮食（0.60.8g/kg.d)可改善GFR.一项纳入799例患者的13项研究的meta分析，结果提示低蛋白饮食可改善GFR限制钠盐摄入（5070mmol/d)能提高RAS抑制剂效应，降低蛋白尿，然而大多数人都难以坚持。所以100mmol/d较合适,MakuraCB,etal.BMCEndocrDisord.2013;13(1):37.NezuU,etal.BMJOpen，2013;3:e002934,强化干预,针对DKD的危险因素，采用综合性多因素强化干预措施采取降低饮食脂肪摄入，轻中度体能锻炼，戒烟，严格控制血糖(Hba1C6.0mmol/L）和低血压等不良反应发生率高(11.2%，12.1%),实验提前终止,ParvingHH,etal.NEnglJMed.2012;367(23):22042213.,醛糖还原酶抑制剂,依帕司他（Epalrestat）:小样本2型糖尿病5年随访，可改善糖尿病视网膜病变和DKD尚待大样本临床验证,HottaN,etal.DiabetMed.2012Dec;29(12):1529-33,抑制AGEs,抑制AGEs形成的药物：氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，维生素B),硫胺素是维生素B的衍生物AGE交联裂解剂-N-苯酰基噻唑溴化物，能裂解蛋白交联结构，减少肾脏AGEs的蓄积但大样本RCT研究结果提示：氨基胍或吡哆胺均未显示有确定的改善显性蛋白尿或肾保护作用,BoltonWK，etal.AmJNephrol.2004Jan-Feb;24(1):32-40LewisEJ,etal.JAmSocNephrol23:131136,2012.,磷酸二酯酶抑制剂,西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-表达，改善糖尿病鼠的高滤过、蛋白尿及基质沉积。小样本观察可改善ACR，但对肾功能未显示有效己酮可可碱（Pentoxifylline)拮抗腺苷受体，降低血粘度。一项纳入991例的meta分析，显示具有降低蛋白尿、保护肾功能作用。但对ESRD和生存率影响如何待PREDIANstudy揭示。,ShanD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;2:CD006800Navarro-GonzalezJF,，JDiabetesComplications.2011Sep-Oct;25(5):314-9.,抗炎,Bardoxolone是核转录因子Nrf2激动剂，通过抑制氧化应激和炎症反应，发挥抗细胞保护作用。对227例DKD应用观察到受试者eGFR显著增加但纳入2,185例合并CKD4期的DKD患者，BEACON研究,因蛋白尿和心血管事件增高而提前终止。,deZeeuwD，NEnglJMed.2013Dec26;369(26):2492-503,粘多糖类,舒洛地特（Sulodexide）：抗炎、抑制ROS产生，抑制及MCP-1、IL-6介导的炎症反应Sun-MICRO和Sun-MACRO研究：纳入1056、1029例DKD患者，为期1年随访，在降低蛋白尿、肌酐翻倍及ESRD方面，未显示优于对照组的疗效。,LewisEJ,etal.AmJKidneyDis.2011Nov;58(5):729-36.PackhamDK,etal.JAmSocNephrol.2012;23(1):123130,基因及干细胞治疗,处于基础研究阶段，应用于临床仍在期待中。,中西医结合治疗新进展,问题：基于动物实验研究结果