中药、天然药物新药注册分类及质量技术要求

中药、天然药物新药注册分类及质量技术要求,2016.04.28,基本概念,天然药物,新药,在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。,在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。,系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂。,中药,民族药,符合民族医药理论的药用物质及其制剂。,新药分类,1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。,按照国家药品注册管理办法的规定 ，中药、天然药物新药注册分为9类。,注册分类说明,1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。,注册分类说明,2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。,注册分类说明,3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。,注册分类说明,4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂 。,注册分类说明,5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。,注册分类说明,6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1 传统中药复方制剂；6.2 现代中药复方制剂；6.3 天然药物复方制剂；6.4 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。,注册分类说明,传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,注册分类说明,7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。,注册分类说明,8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 可以依据试行标准改剂型。依据的原标准处方、剂量、制法应明确，如不明确应由申请人负责提供。,注册分类说明,9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。,申报资料项目,综述资料（1-6项）,药学研究资料（7-18项）,药理毒理研究资料（19-28项）,临床研究资料（29-33项）,一,二,三,四,一、综述资料,1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。,二、药学研究资料,7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的质量标准。,二、药学研究资料,涉及的方面主要包括：1、制备工艺2、质量标准3、稳定性4、对照品,1、制备工艺的研究,要求简述制剂处方和制法；简述制备工艺参数及确定依据，如：提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。涉及以下内容：1.1 原料药包括药材（含饮片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化学药等的鉴定与前处理。 投料前原料药必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求的原料药方能投料。 鉴定与检验的依据：法定标准。1.2 剂型选择及规格的确定依据 根据试验研究结果和/或文献，简述剂型选择及规格确定的依据。应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。,1、制备工艺的研究,1.3 工艺路线的设计以安全有效为前提考虑药材性质、剂型特点、临床用药要求大生产的可行性、环境保护要求工艺的科学性、先进性1.4 评价工艺的要素指标成分：应与药理作用相吻合，尽可能兼顾其他成分，检测方法较成熟。生物学指标环保、工艺成本等，包括：评价工艺路线、评价工艺参数、转移率,1、制备工艺的研究,1.5工艺研究的评价方法有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。有效部位提取、纯化的评价指标除得率、纯度等外，还应关注有效部位主要成分组成基本稳定。单味或复方提取纯化的评价指标应考虑其多成分作用的特点。浓缩与干燥工艺评价指标应根据具体品种的情况，结合工艺、设备等特点，选择相应的评价指标。,1、制备工艺的研究,1.6 提取工艺研究常用的提取方法方法选择的依据：应尽可能多地提取出有效成分，或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。技术条件的确定 提取挥发油：考察药材粒度、浸泡时间、提取时间等 乙醇回流：考察乙醇浓度、用量、提取次数、提取时间等 水煎煮：考察药材粒度、浸泡时间、加水量、提取次数、提取时间等 渗漉：考察药材粒度、渗漉速度、渗漉液收集量等实验设计方法： 单因素实验设计法、多因素实验设计法（正交试验法）,1、制备工艺的研究,1.7 分离与纯化工艺研究常用的分离方法：沉降分离法、滤过分离法、离心分离法常用的纯化方法：水提醇沉法、醇提水沉法、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法，其他如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。方法选择的依据，技术条件的确定：应根据纯化的目的、可采用方法的原理和影响因素进行选择。1.8 浓缩与干燥工艺研究常用的浓缩方法：常压蒸发、减压蒸馏、薄膜蒸发、多效蒸发等常用的干燥方法：高温烘干、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等方法选择的依据，技术条件的确定：依据物料的理化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺路线，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。,1、制备工艺的研究,1.9 制剂成型性研究制剂处方设计：根据临床用药需求、处方组成及剂型特点，结合提取、纯化等工艺，以达到药物“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”的要求。制剂处方量应以1000个制剂单位计辅料品种及用量的确定：满足制剂成型、药物稳定的要求；不与药物发生不良作用；避免影响药品的检测；最低用量原则。1.10 中试研究目的：检验工艺过程能否适应大生产。规模：处方量的10倍（10000个制剂单位）以上。批次：申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据。需提供的数据：投料量、成分含量、中间体量、辅料量、成品量、转移率等。,2、质量标准研究,原料药、辅料的质量标准： 说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料，说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报，简述结果。 说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。,2、质量标准研究,成品质量标准内容包括：名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。至少按要求制定或增订检测项目，要求中规定的应进行研究，不能收入正文的研究情况应在起草说明中写明，并可根据实际情况进行改变，但要注明理由。,2、质量标准研究,成品质量标准： 鉴别：简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果，包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准（草案）正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。鉴别方法有：显微鉴别、理化鉴别、薄层色谱鉴别等。 检查：说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度，如：重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。制剂通则规定的项目，新剂型可根据新剂型设计检查法，同时考虑制剂的安全性有效性。检查项目包括制剂通则规定的项目，新剂型可根据新剂型设计检查法，同时考虑制剂的安全性有效性。,2、质量标准研究,成品质量标准： 浸出物测定：说明是否建立了浸出物测定方法，简述检测结果。浸出物测定应有针对性和质控意义。 含量测定：说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。 由数类成分组成的有效部位，需测定每类成分的含量，并对每类成分中代表性成分进行含量测定。,3、稳定性研究,通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。 要求： 3批中试以上规模样品，与拟上市包装一致。简述稳定性考察结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的，还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。,二、药学研究资料,影响因素试验高温试验 60,10天高湿试验 92.55%,10天强光照射试验4500500lx，10天,稳定性试验,加速试验温度 402湿度 755%取样时间：0、1、2、3、6个月,长期试验温度 252湿度 6010%取样时间：0、3、6、9、12、18个月,4、对照品研究,中检所提供的对照品：说明批号、类别。其他途径获得的对照品：原料及制备方法；结构确证的有关文献、参数、图谱；纯度检查；含量。,三、药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。,1,主要药效学研究应用药理学的现代试验方法和观察指标去研究药物对机体的作用及作用机制,安全性评价应用急性毒性试验、长期毒性试验等对药物安全性进行评价,主要研究内容,三、药理毒理研究资料,四、临床试验资料,29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与研