给药方案对常用抗感染药物疗效与ADR的影响

第1页,孙淑娟博士，主任药师，山东省千佛山医院药学部副主任，主要从事临床药学与临床药师培训带教工作。山东大学教授，硕士研究生导师，发表SCI论文30篇，获批国家专利5项。主编书籍7部，主编系列丛书4套。2005年去日本国立医院学术访问。2009年于美国Samford University 与Princeton Baptist Medical Center 访学半年。2007年、2015年参加了“美国药师协会临床药学学术年会”。,中国医药教育协会药物临床应用专业委员会 副主任委员中国药理学会化疗药理专业委员会 委员山东省药学会抗生素临床应用专委会 副主任委员山东省医师协会 临床药学专委会 副主任委员山东省医师协会中西医结合专委会 副主任委员 British Journal of Pharmaceutical Research 阅稿专家FEMS Yeast Research 阅稿专家,孙淑娟 简介,山东省千佛山医院 孙淑娟 2017.12.23,给药方案对抗感染药物疗效与ADR的影响,一、影响药物疗效与ADR的因素二、给药方案对抗感染药物疗效的影响三、给药方案对抗感染药物ADR的影响,Contents,感染现状,单一菌感染混合感染轻症感染重症感染病原菌的变迁耐药菌的不断出现,细菌感染真菌感染病毒感染寄生虫感染,四大感染,影响药物疗效与ADR的因素,药品因素: 氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢、磺胺大环内酯类、四环素类、抗结核药氯霉素患者因素：不同生理期、病理期给药方案：不同途径、频次、剂量、溶媒药物相互作用饮酒、吸烟与食物：戒酒硫样反应,5,合理用药的主要因素,Correct drugAppropriate patientCorrect administrationLess side effectsBest cost/efficacy常用抗感染药物如何给药才合理？,给药方案,给药途径：伏立康唑：硫代丁基醚环糊精，肌酐清除率50ml/min禁用，选用口服给药。伊曲康唑：肌酐清除率血C),12,注：“+”表示临床有效或敏感菌60%，“+”表示临床敏感/耐药不确定或敏感菌30%-60%，“-”表示临床无效或敏感菌30%，空白表示资料欠缺。,13,注：“+”表示临床有效或敏感菌60%，“+”表示临床敏感/耐药不确定或敏感菌30%-60%，“-”表示临床无效或敏感菌30%，空白表示资料欠缺。,14,头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素，按其抗菌性能分四代： G+ G- 酶 绿脓 厌氧菌 肾毒性代：+ + 不稳定 无效 - +代：+ + 稳定 无效 + +代：+ + 稳定 有效 + 代：+ + 稳定 有效 + 代：对包括MRSA在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有强大的抗菌活性。,15,头孢菌素类品种分布,代头孢（19621970） ，（抗G+菌）品种:头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢罗齐 头孢噻吩、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢曲嗪、 头孢雷特、 头孢匹林、氯碳头孢、头孢硫脒头孢唑林（Cefazolin）：G+，预防切口感染头孢拉定（Cefradine）：G+，预防切口感染头孢硫脒（Cefathiamidine）： G+，肠球菌有效代缺点：对酶不稳定 ，有一定肾毒性。不能透过 血脑屏障，不用于细菌性脑膜炎的治疗。,16,代：对G+、G-有效头孢孟多：代中对G+菌作用最强（同代），对酶不稳。 头孢呋辛：可通过血脑屏障，可用于敏感菌所致的呼吸 道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、 皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、 包括败血症及脑膜等感染。 围手术期预防用药 头孢克洛：药代优于头孢呋辛（达峰时、峰浓度、 生物利用度均优于前者）， 对流感嗜血杆菌作用强。头孢替安：分布广泛，血液、肾组织及胆汁中浓度较 高,难以透过血脑屏障，口服吸收迅速。 头孢丙烯:（施复捷）用于社区获得性呼吸道感染。,头孢呋辛,17,代：应用不当，诱导ESBLS (19791988） 抗G-菌，但对阴沟肠杆菌、不动杆菌无效头孢他啶：抗绿脓，对酶稳定，诱导产生ESBLs作用强； 对MRSA、肠球菌、 厌氧菌的作用差；头孢哌酮（复方）：抗绿脓仅次于头孢他啶 ，对酶不稳，对链球菌 肺炎球菌有作用，胆汁中浓度高，肝肾双途经排泄。 出血倾向、戒酒硫样反应头孢曲松：对肠杆科菌有强大作用，对溶血性链球菌、肺炎球菌亦 有良好作用。对酶稳定，t1/2=8, 可以OD 给药。肝肾 双途经排泄；可透过血脑屏障；对绿脓、MRSA、肠球菌、 厌氧菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌属不敏感。 引起QTc延长、中枢反应率低，不能用含钙溶液做溶媒。头孢噻肟：抗G-与头孢三嗪相似，但t1/2=0.5-1h, 需q6-8h给药。 肾排，在胆囊不形成淤积。头孢唑肟： 对本品及其它头孢过敏者禁用。头孢地嗪：有免疫调节作用。,18,第三代头孢菌素比较,19,代口服头孢菌素,头孢地尼：定位：社区获得性感染(CAP)抗G+球菌作用优于头孢克洛, 耐酶：对由于产酶而耐青G的菌敏感， 对由于PBP改变而耐青G的菌无效。 含铁、镁、铝的抗酸药，至少在使用前2h使用本品。头孢布烯：对肠杆菌科菌活性强。 对绿脓、金葡、肠球菌、不动杆菌、厌氧菌无效。头孢克肟：抗菌谱包括：链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、卡他布拉汉菌、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、流感嗜血杆菌等，但对葡萄球菌无效。 酯型前体药：头孢特仑酯（美爱克）、头孢他美酯（珍良）、 头孢泊肟酯,20,代头孢：头孢吡肟（Cefepime） 、头孢噻利 （Cefoselis） 、头孢匹罗（Cefpiome）,更易透过G- 外膜，菌体内浓度高，并与PBP亲和力更强，作用快，抗绿脓作用强。 对G+球菌，如葡萄球菌、链球菌作用强于三代头孢，但对MRSA作用仍不理想；对-内酰胺酶较三代稳定，但对ESBLs仍不稳定。产AmpC 酶菌感染：可用四代头孢，三代无效肾功能不全患者而未相应调整头孢吡肟剂量时，可引起：脑病、肌痉挛、癫痫。如发生与治疗有关的癫痫，应停止用药，必要时，应进行抗惊厥治疗。老年人应用头孢吡肟易引起脑病与肌痉挛,头孢吡肟（Cefepime）,21,常见革兰阳性菌对头孢菌素类药物的敏感性比较,注：“+”表示临床有效或敏感菌60%，“+”表示临床敏感/耐药不确定或敏感菌30%-60%，“-”表示临床无效或敏感菌30%，空白表示资料欠缺。,22,23,头霉素类,头霉素类：(G+、 G-、厌氧菌) 头孢西丁：+(抗厌氧菌、淋病双球菌)盆腔炎一线治 疗药物，也用于治疗混合感染，包括糖尿病 足感染。 头孢替坦：+(抗厌氧菌、淋病双球菌) 头孢美唑：+ 抗ESBL菌、革兰氏阳性厌氧菌(消化球菌、 消化链球菌) 头孢米诺：G+、G-,特别对大肠、肺克、流感嗜血、变形 杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。 ADR: 休克、全血细胞减少症、假膜性大肠 炎。,24,氧头孢烯类,品种：氟氧头孢（G-+MRSA）、拉氧头孢（G-,厌氧菌）拉氧头孢：抗菌谱：本品对-内酰胺酶极为稳定，对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大的抗菌力，对革兰氏阳性菌作用略弱，对肠球菌无效，对非发酵菌作用差。药代：分布广泛，可分布到胆汁、腹水、脑脊液、脐带血、羊水、子宫及附件等各种体液及各脏器组织中，乳汁几乎不出现。本品在体内不被代谢，主要经肾排泄，半衰期约2.5h。本品与抗凝血药物如肝素等以及影响血小板聚集药物如阿司匹林、二氧尼柳等合用，可增加出血倾向。 本品不宜与强效利尿剂同时应用，以免增加肾毒性。,25,非典型-内酰胺类,单环菌素类：氨曲南、卡芦莫南、奥西莫南抗G-菌抗绿脓与头孢哌酮相似耐酶对G+、厌氧菌 无效交叉过敏反应少,26,非典型-内酰胺类-碳青霉烯类,特点：抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用显著对内酰胺酶高度稳定，但对金属酶不稳定。品种分布：类： 厄他培南:对绿脓杆菌无效。类：亚胺培南+西司他丁钠 泰能；高剂量引起癫痫， 特别是肾功能不者应用时要注意。 美洛培南对肾脱氢肽酶稳定，提高了活性，又降低 了其对肾及中枢的毒性。 帕尼培南+倍他丰隆卡尔倍宁 多利培南：抗绿脓活性最强 比阿培南：中枢毒性低临床应用：适用于各种敏感菌所致的危重感染，包括ESBL或AmpC菌局限性：屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、MRSA、PRSP、 难辩梭状芽孢杆菌。,注：“+”表示临床有效或敏感菌60%，“+”表示临床敏感/耐药不确定或敏感菌30%-60%，“-”表示临床无效或敏感菌30%，空白表示资料欠缺。,28,注：“+”表示临床有效或敏感菌60%，“+”表示临床敏感/耐药不确定或敏感菌30%-60%，“-”表示临床无效或敏感菌30%，空白表示资料欠缺。,29,-内酰胺酶抑制剂复方制剂,阿莫西林/克拉维酸（强力阿莫仙、安奇）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、康得力）替卡西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦美洛西林钠+舒巴坦（凯韦可）头孢哌酮钠/舒巴坦钠（舒普深、海舒必）,30,-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦， 具有内酰胺环，竞争抑制。,对-内酰胺药物提高疗效的策略,从PK/PD理论到临床,PAEPK/PD理论应用MPC 理论与应用流行病学研究：药物附加损害研究的终极目标：优化给药方案，提高疗效 减少不良反应,基于其PK/PD特性，-内酰胺类抗生素为时间依赖型抗生素,时间依赖性抗生素：是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌的4-5倍时，杀菌速率达到饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显变化。时间依赖性抗生素杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。,2.汪复.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2012.,-内酰胺类抗菌药物-给药方案,t1/2 短无明显PAEPK/PD 时间依赖性抗生素TCMIC = 40-60% 与疗效密切相关,给药方案不当，是导致-内酰胺类抗生素不合理用药主要原因,6.杨永美.临床合理用药杂志.2011;04(2):93-94.,随机抽取含-内酰胺类抗生素的门诊处方4000张，对不合理处方进行分类统计,-内酰胺类抗生素如何给药才能达到 TCMIC = 40-60%？,3“D”原则,增加输注时间MIC=4g/ml时，美罗培南不同的给药方案TaM,1.5g/day,2g/day,3g/day,A组：快滴美罗培南 1g NS 100ml ivd, q8h 持续30分钟,B组：慢滴美罗培南 1g NS 50ml 泵入, q8h 持续3小时,C组：先快后慢美罗培南 1g NS 50ml泵入, q8h 。在前0.25h 泵入0.4g，其后2.75h 泵入0.6g,结果：给药72小时后，WBC变化值C组与A组比较具有统计学意义（P0.05）；体温下降幅度C组与A组及B组比较具有统计学意义（P0.05）。停药当天，C组临床有效率高于A组（P0.05）；细菌清除率C组高于A组及B组（P林可4-8倍。作用机制：本品为抑菌剂。抑制细菌蛋白合成， 作用与红霉素相同，二者不可同用。分布特征：此类药物组织浓度高，尤其是在骨 组织能够达到较高的浓度。抗菌特点：对G+菌、厌氧菌有良好的抗菌作用， 常用于对青霉素类过敏及厌氧菌治疗。ADRs：过敏：死亡率高易引起伪膜性肠炎，可用甲硝唑、万古霉素治疗。神经肌肉阻滞作用,用药注意事项,限速静滴（0.6-1.2:1h)，不可静推。 克林霉素磷酸酯注射液，儿童不能肌注（含苯甲醇）过敏伪膜性肠炎避免与其它具有神经肌肉阻滞作用的药物合用,代 代 代,链霉素类 链霉素新霉素类 新霉素 巴龙霉素 核糖霉素卡那霉素类 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星 地贝霉素 阿贝卡星庆大霉素类 庆大霉素 异帕卡星 小诺霉素 奈替米星 西梭霉素 依替米星福提霉素类 阿司米星 达地米星淋球菌大观霉素,42,氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides,氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides,特点： 水溶性好,可静滴与肌注，不能静推 抑制细菌蛋白合成,静止期杀菌剂 抗菌谱：葡萄球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌 蛋白结合率低（10%）, t1/2短(2-2.5h)。 肾排泄 ADRs：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞作用。,,给药方案：Once-Daily0.9氯化钠注射液 100ml 依替米星 0.3 qd iv drip1-2次/日, 0.1 0.15g稀释于100ml的生理盐水或5葡萄糖注射液中，静滴，滴注1h。,医嘱分析：,案例：安徽省4岁男孩输液死亡,4月29日报道，淮南大通区4岁小男孩高煜洋在家发烧，送该市第三人民医院吊水后死亡。 4月30日，淮南市医学会出具了医疗事故技术鉴定书，认为本病例属于一级甲等医疗事故，院方负完全责任。 5月2日，该市卫生主管部门决定撤销储继周科室主任职务，吊销医师执业资格，移交公安机关处理。淮南警方以涉嫌医疗事故罪对相关嫌疑人立案侦查。,46,案例：,患儿因发热胸痛两天来院就诊，储继周主任决定给予输液治疗，在开具处方时，误将维库溴铵(肌松药)当成化痰药(氨溴索)开出。中午12时5分左右，开始输液第三步(输入含有维库溴铵的液体)，随即患儿头晕、视力模糊、出现重影、视物不清、嘴唇发紫、口吐白沫，两三分钟后患儿呼之不应，停止呼吸并昏迷。”停药并抢救，同时拨打120急救，转院至淮南新康医院，省、市儿科专家随后赶到现场，进行数小时的抢救，未能成功，患儿死亡”。,47,案例：,0.9% NS 100ml+ 克林霉素0.45g+ Dex 2mg5% GS100ml + 阿米卡星0.15g5% GS100ml+ 注射用维库溴铵 (氨溴索）1支5% GS100ml+ VC 2g+ B60.2g+利巴韦林0.3g注射用维库溴铵：【规格】 2mg,4mg, 10mg注射用盐酸氨溴索【规格】 15mg , 30mg,48,神经肌肉接头阻滞作用：维库溴铵：通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体, 阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。药物过量：给予适当的胆碱酯酶抑制剂(新斯的明、吡啶斯的明、腾喜龙)作为拮抗剂。氨基糖苷类：可能是药物与Ca2+络合，使体液内的Ca2+含量降低，或与Ca2+竞争，抑制神经末梢Ach的释放，并降低突触后膜对Ach敏感性，造成神经肌肉接头 传递阻断，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生，葡萄糖酸钙和新斯的明能翻转这种阻断。林可霉素类：具神经肌肉阻断作用，与吸入性麻醉药同用，神经肌肉阻断现象可有加强，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹(呼吸暂停)，在手术中或术后同用也应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗，可望有效。,49,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、奥硝唑抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫首选临床应用：厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。围手术期感染的预防。,硝基咪唑类,分代 乙醛脱氢酶 半衰期 给药方案 (ivdrip) 甲硝唑 抑制 8h 0.5 tid (首次加倍）替硝唑 抑制 12 0.8 qd (预防qd-bid) 1h奥硝唑 无 ? 14 0.5 bid (首次加倍） 0.5h戒酒硫样反应均抑制华法林代谢干扰血清氨基转移酶、乳酸脱氢酶（LDH)的测定结果，可使但固醇、甘油三酯水平下降。,案例. 甲硝唑-膀胱炎 -医疗纠纷,患者，女，11岁（30kg)，石头击伤左耳，去当地医院，行清创缝合术。术后： NS 250ml + 青霉素 640万U ivd qd, 3天0.2%甲硝唑 250ml ivd qd, 5天第4天患儿感觉排尿困难，血尿，大量喝水第5天仍有上述症状，大夫不以为是ADR第6天改成0.2%甲硝唑125ml ivd qd, 1天第6天：患儿尿频、尿急、尿痛及尿中有血丝，腹部不适及排尿困难，尿常规示：单纯血尿,52,甲硝唑-膀胱炎 -医疗纠纷,第7天：NS 250ml +青霉素质 640万U +氧哌嗪青霉素3.0 ivd qd, 1天5%GS 200ml+5%SB 60ml ivd qd, 1天0.2%甲硝唑125ml ivd qd, 5天用药后症状更为明显第9天B超示：膀胱壁不均匀，壁后，盆腔液性 暗区,53,甲硝唑-膀胱炎 -医疗纠纷,第11天去齐鲁医院，诊断为膀胱炎，经抗生素、苏打、止血药、补液，14天出院。此后患儿自术无力、心慌、手脚麻木、反复发热5月后省立医院诊断 贫血，治疗后效果不佳去当地医院诊断为：上感、风湿热待排，反复应用激素类药物6月后诊断为间质性肾炎，多药过敏9月后又去齐鲁医院诊断为：慢性膀胱炎、结缔组织病观察,54,甲硝唑-膀胱炎 -医疗纠纷,1年后间歇发热伴下肢肌痛10个月，诊断为：皮肌炎、幼年型类风湿北京协和医院诊治（未住院），此后有时出现胸闷、乏力、腰痛、腿痛、头痛，未再发热。牙齿脱落反复诉讼理由：单次剂量超剂量四级医疗事故，医方承担主要责任,55,15-30%病例出现不良反应：消化道反应：最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状：有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生：荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。,56,甲硝唑-膀胱炎 -医疗纠纷,【禁忌】有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用。【注意事项】本品的代谢产物可使尿液呈深红色。原有肝脏疾病，剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。重复一个疗程之前，应做白细胞计数。本品可抑制酒精代谢，用药期间应戒酒，饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头