季铁军-固体制剂质量管理.ppt

固体制剂质量管理,目录,技术，经验，风险GMP，法规，监管质量管理体系,技术，经验，风险-传统看固体制剂生产,固体制剂介绍,最受欢迎的制剂易于携带，储存占用空间小质量稳定不易污染易于识别多样性,固体制剂介绍,片剂-速释片，缓释片，肠溶片.-口服片，溶液片，泡腾片.-缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂-硬胶囊，软胶囊其他-粉末，颗粒，微丸,常见工艺流程,片剂工艺,制粒湿法制粒干法制粒一步制粒压片直接压片制粒+压片多层压片缓释片蜡质亲水凝胶,包衣糖衣肠溶衣薄膜衣,干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥,固体制剂主要特点,主要特点通常对于粉末作为加工对象通常多品种同车间生产通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐,固体制剂工艺现状,主要工艺特点多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工生产过程望闻问切很重要清洁程序相对较为复杂,固体制剂主要风险,交叉污染-粉尘无法有效控制-清洁程序无法有效清洁工艺失败-工艺处方缺乏研究-物料变化缺乏评估-员工操作标准不同,固体制剂质量管理传统人机料法环分析,设施设备-固体制剂厂房设计,表面易于清洁减少粉尘聚集HVAC压差控制,良好的人流物流设计充足储存空间环境温湿度控制,设施设备-固体制剂厂房设计,车间布局应符合工艺流程逻辑工艺流程工艺能力精益设计特别注意！物流产品流人流废品流周全考虑特殊情况，例如集中运输,“质量来源于设计”,设施设备-空调系统,HVAC系统气流方式扑尘方式换气次数WHOHVAC指南,设施设备-其他设施,电力系统水系统压缩空气真空系统其他气体蒸汽排水系统,支持系统重要性有时会被忽略,设施设备-制剂设备,设备可靠易于清洁重复生产设备能力供应商能力,设备确认,工艺验证,商业化生产,设施设备-制剂设备,充分的记录！预防性维修计划，执行记录，结果非正常维修紧急维修偏差记录设备改造变更控制,设施设备-制剂设备,勿忘重要的辅助设备！直接与产品接触产品质量直接相关冲头冲模筛网加料器,产品特性,治疗领域？高活性产品？特殊加工要求？微粉化？多个产品是否类似，外观，大小？重色重味产品？特殊安全需求？高产量vs低产量？,工艺流程-原辅料控制,通常不被认为是工艺流程，但对于工艺流程至观重要原辅料接收文件核查取样策略/贴签释放标准储存过程库存控制（FIFO）退库控制复测控制,供应商管理！Rubbishin=Rubbishout,工艺流程-配料,目的精确配料要素正确的空间设计避免交叉污染物理隔离通风全过程控制防止误解称量操作校验清洁贴签,高风险区域！员工始终高度精神集中！注意劳动强度！,工艺流程-干混工艺,目的：使API主药与辅料均匀混合主要参数：混合速度混合时间加料顺序温湿度,工艺流程-制粒,目的：获得良好结构与流动性的颗粒要素：加液速度（压缩空气压力）喷嘴位置制粒时间终点控制参数,工艺流程-干燥,目的：将颗粒干燥到一定水分要素：温度干燥时间干燥气体流向/质量小心操作-减少粉尘,工艺流程-压片,目的：获得符合设定标准的片剂要素冲头冲模预压力，终压力颗粒流动性压片机速度加料形式,工艺流程-包衣,目的：美观、保护，控释要素：包衣液制备包衣锅装量风量/温度喷雾速度喷枪位置包衣终点判断,工艺流程-中间产品包装和储存,目的：保护，识别要素：批号区分，标签状态标识储存条件容器完整性失效期,在所有的工艺过程中,考虑密闭还是开放工序？人为操作还是自动操作？物料转运表面粉尘传递安全性吸尘设备使用？,操作方法-文件化,在设计操作方法时必须有操作者参与操作方法应该清晰准确易于使用,操作方法-更衣流程,洁区更衣流程统一要求清晰展现污染后处理,洁区更衣,操作方法-取样流程,取样数量，取样位置-代表性取样设备的选择-破坏性样品容器，储藏-微生物样品样品转运,操作方法-中控测试,通常包括：颗粒物理测试重量直径脆碎度硬度崩解,外观检查！,操作方法-中控测试,外观检查-污点大小判断,操作方法-清洁程序,考虑交叉污染风险设备残留粉尘污染员工交叉污染潮湿物料处理转运系统清洁验证取样技术,操作方法-清洁程序,考虑交叉污染风险清洁验证测试方法考虑交叉污染临床风险生产安排清洁周期清洁剂引入监控程序,操作方法-清洁程序,交叉污染来源不仅仅来自于清洁失败原辅料包装材料润滑油金属磨损工艺用水托盘,金属探测器,为什么使用？能够监测出？不能够监测出？其他技术？,人员,最重要的一环：最重要的资源，最大的风险人员培训技能培训GMP/QA培训卫生培训产品培训其他？,如何使员工保持自我激励？,QP责任,QP释放产品需要考虑的正式的产品批记录审核+评估支持数据中控测试最终检验环境数据？偏差？变化？,是否始终符合所有注册要求？,QP职责,除了释放产品外参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动,总结,目标：符合预定目的和注册要求的产品主要风险=交叉污染+工艺失败通过良好的设施设备+捕尘清洁程序良好的工艺研究+过程控制全面的员工参与,科学的明天,质量来源于设计,物料,工艺,质量,变化,变化,稳定,GMP，法规，监管-解读2010版GMP,“10年”回顾及展望,2010版发布,国际接轨科学有效监管系统控制风险,第一章总则,本规范作为基本要求建立药品质量管理体系。确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,第二章质量管理,原则质量保证质量控制质量风险管理,质量管理体系,第三章机构与人员,质量授权人责任欧洲QP概念个体，而非组织道德专业经验授权,第四章厂房与设施,更科学的修改适当的照明、温度、湿度和通风生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。,第四章厂房与设施,口服固体制剂应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。动态监控？风险vs利益2005版药典微生物限度检查法应用指导原则：微生物风险评估与最终产品检验,第五章设备,设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途。质量来源于设计明确用户需求标准工艺操作产能安全,第五章设备,预防性维修重大维修校验制药用水最重要的原辅料管道，阀门设计日常监控,第六章物料与产品,物料选择供应商管理物料接收，确认，储存计算机系统状态管理计算机验证,第六章物料与产品,制剂产品不得进行重新加工。一般不得进行返工。返工需要风险充分评重新加工：采用不同的生产工艺进行再加工。返工：采用相同的生产工艺进行再加工。不同&相同注册验证,第七章确认与验证,设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；,用户需求标准,功能标准,设计标准,安装,安装确认,运行确认,性能确认,设计确认,第七章确认与验证,工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性,第七章确认与验证,发生变更时，应当进行确认或验证。变更控制法规注册清洁方法应当经过验证。总是热点话题技术研究,工艺验证,工艺验证原则,进行连续数批产品的生产，充分能够反映各工艺参数的稳定性，通常为3批是被法规机构所接受的连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。对于时间的要求不是十分重要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证改进生产工艺的实验。,工艺验证原则,不应验证不好的工艺。验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为。定期再验证-根据年度产品质量回顾的再验证最新颁布FDAProcessValidationguideline-贯彻产品生命周期的工艺验证,工艺验证的前提条件,所有系统，人员，设备，环境，方法，物料均应保持持续的验证状态。,确定工艺,符合所注册工艺！,注意：确定批次量,风险评估,基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致测试频率，测试项目的确定风险评估+技术分析+经验,风险评估,最重要的关键质量指标含量均匀度,主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接收标准,最重要的关键质量指标含量均匀度,在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3倍片重,最重要的关键质量指标含量均匀度,取样器选择,单剂量取样器普通粉末取样器,第八章文件管理,没有原则的变化文件生命周期管理起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁,第八章文件管理,很多细节要求质量标准工艺规程批记录SOP,第八章文件管理,ER/ES如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。,第九章生产管理,没有原则变化细节！批号原则粉尘控制标志标识,第九章生产管理,第二节防止生产过程中的污染和交叉污染！在分隔的区域内生产不同品种的药品采用阶段性生产方式设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；采用密闭系统生产；干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；,定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。,第九章生产管理,包装操作到客户的最后一步工艺最容易造成召回的工序混药材料控制：读码，卷筒标签，颜色生产现场：5s，待检品清场：定位，挑战，压缩空气使用,第十章质量控制与质量保证,新版变化核心第一节质量控制实验室管理第二节物料和产品放行第三节持续稳定性考察第四节变更控制第五节偏差处理第六节纠正措施和预防措施第七节供应商的评估和批准第八节产品质量回顾分析第九节投诉与不良反应报告,第十章质量控制与质量保证,第一节质量控制实验室管理详细描述实验室各个要素：人员，设备，试剂试液，标准品/对照品，文件/记录，样品详细描述留样要求（成品，物料）超标数据调查,实验室超标数据定义,检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形超标数据OutofSpecification(OOS)当某个可汇报的有效数值超出了预先确定的可接受标准的情形定义为OOS，这个数值可以是定性数值，也可以是定量数值。超趋势数据Outoftrend(OOT)检验结果依然符合预期标准,但与前期大量实验结果相比较或在稳定性考察早期时间点呈现出有超出限度的趋势。,OOS调查的适用范围,实验对象：药物活性成分API赋形剂和其他成分，中间过程物料药物成品制药用水稳定性实验过程控制实验IPC,试验数据来源企业内部的试验结果合同生产加工机构的试验委托检验机构的试验,OOS调查目的,确认数据的准确调查数据超标的原因确认相关产品是否有质量缺陷（QA）确定最终报告数据制定相应的CAPA即使该批产品基于OOS结果进行报废时，也必须进行调查，以确认根本原因，并评判其他批次产品是否受到影响。,OOS调查的人员职责,分析人员实验室负责人QA（生产/工艺）,人员职责分析人员,需要注意在实验的过程中可能出现的潜在的问题要善于发现可能导致错误结果的问题保证所使用的仪器经过校验确保所用仪器通过系统适应性测试报告OOS/OOT实验结果参与OOS调查,人员职责分析人员,在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如果检测物稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分析结果的准确性进行评估如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立即做好记录分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，不应继续分析来观察分析结果）按照批准发方案完成复检任务,人员职责实验室负责人,负责进行实验室的调查必要时进行扩展性调查与分析人员一起完成调查报告判断是否需要进行复检,人员职责QA（生产/工艺）,负责对OOS调查进行总结和评估。负责非实验室部分的扩展性调查。负责CAPA实施情况的追踪。负责对OOS结果和OOT结果的发生情况和相关趋势进行回顾和分析。负责产品放行的批准必要时应有生产及工艺人员参与,OOS调查流程,实验室初步调查扩展性调查实验室扩展性调查非实验室扩展性调查,OOS调查流程-实验室初步调查,实验室初步调查实用工具-鱼骨图,OOS调查流程-实验室初步调查,在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如果检测物稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分析结果的准确性进行评估如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立即做好记录，分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，不应继续分析来观察分析结果）按照批准方案尽早完成原始样品的复测,OOS调查流程-实验室初步调查,举例：怀疑瞬间仪器故障时，可以进行重新进样来佐证OOS来源于仪器故障而不是样品及其制备过程对于一些特殊剂型样品，在进行释放度实验时，正常情况样品不会被破坏。当该类样品有OOS情况时可以检查被检样品，是否OOS结果是由于样品处理不当而造成。对于一些须经过萃取步骤处理的样品出现OOS时，可以进行进一步的萃取操作来确认萃取是否充分。如果确实是由于萃取不充分引起OOS，需要确认实验方法验证是否有效。,OOS调查流程-实验室初步调查,频繁的错误暗示着分析人员培训不充分，仪器维护保养不够或没有经过校验或工作的粗心。当实验室错误确定时，公司应该确定错误的来源并采取纠正预防措施,OOS调查流程-扩展性调查,实验室扩展性调查包括：再测试再取样测试,OOS调查流程-扩展性调查,再测试：用于复检的样品必须来源于发生过OOS结果的相同的均匀的物料。对液体而言，应该来自最初的单一的或混合的液体产品，对固体而言，可以从原始检验使用的样品中称量。目的：调查是否存在检测设备故障调查是否样品处理问题,OOS调查流程-扩展性调查,再测试流程：拟订再测试方案批准再测试方案必须有另外的分析人员进行再测试而不是最初的检测人员报告所有产生的数据结果并进行批准，评估,OOS调查流程-扩展性调查,再测试注意点：不应将无理由多次进行再测试直到结果合格，从而隐瞒OOS结果。在清晰的识别了实验室错误的情况下，再测试结果将代替原始的检测结果没有识别实验室错误时，所有检测结果包括原始OOS结果都应报告，并在产品释放时进行考虑,OOS调查流程-扩展性调查,再取样测试：复检原始均匀样品时，样品来源：最初取样样品（储存在不同样品容器中）从该批产品中抽取新的样品。目的：调查是否存在取样问题,OOS调查流程-扩展性调查,再取样测试流程：拟订再取样测试方案批准再取样测试方案报告所有产生的数据结果并进行批准，评估例如：平行样品检测结果偏差很大（检测操作正确）注意：如果确认取样方法不科学，那么需要更新取样方法,OOS调查流程-非实验室扩展性调查,非实验室扩展性调查-人，机，料，法，环,OOS调查流程-非实验室扩展性调查,例如：片剂（直接压片）的鱼骨图分析,OOS调查流程-结论,应该包括结果的评估，产品质量的评估，然后由质量保证部门确定释放决定若产品拒绝释放，则不应停止对此批产品的深入检测以查明产生OOS的根本原因最初的OOS结果不意味着此批产品不合格应该拒绝放行。OOS结果应该进行调查，调查发现情况，包括复检结果，必须进行阐述以评估此批产品从而做出一个正确的释放或拒绝的决定,OOS调查流程-结论,对于没有得出结论的调查（1）没有得出OOS结果的原因（2）不能确定OOS的结果OOS结果应该在此批产品的处置中充分的考虑，但可能可以决定放行此批产品。,第十章质量控制与质量保证,第二节物料和产品放行细化物料放行原则细化产品放行原则,第十章质量控制与质量保证,第三节持续稳定性考察监控已上市药品的质量每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品趋势分析异常数据，异常趋势2010版药典ZoneII25/60%,第十章质量控制与质量保证,第三节持续稳定性考察稳定性设备温度分布（空载，满载）功能验证（温度稳定性）计算机系统验证停机远程报警系统备份（24小时限度）,第十章质量控制与质量保证,第四节变更控制原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,第十章质量控制与质量保证,第四节变更控制风险管理知识管理持续改进基于企业自身条件，工艺要求，产品特性参考：化学药物变更注册指导原则,第十章质量控制与质量保证,第四节变更控制有计划的变更变更控制无计划的变更-偏差常见变更控制缺陷变更控制未涉及法规注册文件评估多次偏差调查发现有变化没有进行变更控制流程或发现变更风险评估不足,第十章质量控制与质量保证,第四节变更控制常用流程变更提起（产品，内容，涉及市场）变更评估（技术，质量，安全，法规，费用等）变更建议审批（方案审批）行动阶段（试验+验证+文件+法规）变更实施（商业化生产）变更跟踪（持续跟踪结果）,第十章质量控制与质量保证,第五节偏差处理/第六节纠偏措施和预防措施调查+措施+产品评估,第十章质量控制与质量保证,第七节供应商的评估和批准惨痛的教训面临的挑战复杂供应链全球采购成本压力供应风险技术缺失-风险评估,第十章质量控制与质量保证,第七节供应商的评估和批准质量行使否决权现场审计质量协议供应商变更控制,需要技术人员，采购人员，质量人员！需要管理层！,供应商管理,从业务角度看供应商管理策略,所有针对供应商的管理行为，投入资源以及文件管理均应与该供应商管理策略相一致，与该供应商提供物料与服务的风险相一致,业务关系和控制策略,供应商管理生命周期,供,供应商建立,应商,供应中止,供应商选择,供应商培训,供应商考核,供应商激励,供应商管理策略,护维,第十章质量控制与质量保证,第八节产品质量回顾分析发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向持续保持验证状态,产品质量年度回顾的内容,至少包括产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料关键中间控制点及成品的检验结果；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有