药剂学灭菌制剂与无菌制剂.ppt

第十章灭菌制剂与无菌制剂,2,第一节概述,第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,第三节注射剂,第四节输液,第五节注射用无菌粉末,第六节眼用液体制剂,3,定义与类型,灭菌制剂：灭菌法杀灭或除去所有微生物活体的药物制剂。,无菌制剂：在无菌条件下进行生产的不含任何微生物活体的药物制剂。,活体：微生物的繁殖体和芽孢,第一节概述,4,5,灭菌和无菌制剂的质量要求,无菌无热原可见异物和不溶性微粒，应符合药典要求安全性：生物相容性，对组织不刺激性渗透压：等渗pH：与血液或组织接近或相等稳定性降压物质：必须符合要求,6,第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,水处理技术液体的过滤技术热原的去除技术灭菌和无菌操作技术,7,原水自来水深井水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水,符合生活饮用水卫生标准，可用于药材的漂洗、制药用具的粗洗,一、水处理技术,原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水,纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原,注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀释剂,8,目的除去大部分的离子和固体杂质方法过滤法离子交换法电渗析法反渗透法,原水处理技术,9,初滤和精滤,除去原水中悬浮固体杂质的有效方法组合过滤装置石英砂滤器活性炭滤器细过滤器,10,离子交换法,1）离子交换树脂,阳离子强酸性交换树脂（732）氢型：RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-Na+,阴离子强碱性交换树脂（717）氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：RN+(CH3)3Cl-,阳床,阴床,混合床,串连组合,11,2）离子交换原理,2RSO3-H+Ca22Cl1,(RSO3-)2Ca2+2HCl,RN(CH3)+OH-+H+HCO31,RN(CH3)+HCO3-+H2O,12,3）离子交换法的特点,设备简单，耗能小，成本低水纯度高，可除去部分的阴、阳离子对热原、细菌有一定的清除作用对树脂需要进行预处理，再生处理，需用到大量的酸碱,13,4）离子交换水的质量控制比电阻法（电导仪测定）比电阻越大，水中离子越少一般要求比电阻在100万.cm-1以上,14,5）离子交换水的应用范围主要供蒸馏法制备注射用水用于洗瓶等也较多目前不能达到注射用水的标准,15,电渗析法电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的。,主要特点：经济，节约酸碱，但水的比电阻低，一般在5万10万cm应用范围：用于原水的预处理,16,反渗透法,主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜浓度差：产生渗透压外压力：大于渗透压，达到盐、水分离特点：除去离子，可除去分子量大于300的化合物、热原。,17,反渗透法制备的原理恒温条件下Gibbs吸附公式：(-C/RT)(d/dc)如C增加，增加，即d/dc0，则0，即负吸附，表面的溶质比内部少,18,氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层加压，界面上纯水通过膜的毛细管渗出，完成盐与水的分离,19,蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。,水源的要求：以去离子水为水源一般过程：纯化水蒸发隔膜装置冷凝加热蒸发冷凝蒸馏设备小量生产塔式和亭式蒸馏水器大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,注射用水的制备技术,20,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或70以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,21,注射用水的收集与贮存1.初馏液不要2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集3.80C以上保温、70C以上保温循环或于4C以下无菌状态下贮存4.12内小时用完,22,注射用水的质量检查,常规检查项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等,注射用水：内毒素含量0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量0.00002,23,液体的过滤技术,概述过滤：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程滤材滤浆滤饼滤液,24,过滤机制与影响因素,过滤过程,介质过滤,表面过滤,深层过滤,滤饼过滤,截留在介质表面分离度高微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜,截留在介质“内部”惯性、重力、扩散“架桥”；被吸附沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤,25,架桥现象,滤饼过滤,深层过滤,26,影响过滤的因素液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV单位面积上的过滤容量；P操作压力；r流过层中毛细管半径；t过滤时间；液体粘度；L毛细管长度；V/t过滤速度。,操作压力越大，滤速越块孔径越窄，阻力越大，滤速越慢粘度愈大，滤速愈慢滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢,27,增加滤速的方法有提高压力差升温降低温黏度预滤减少滤饼厚度使颗粒变粗,28,常用的助滤剂：硅藻土(主要成分二氧化硅)；活性炭(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,29,滤器的种类垂熔玻璃器砂滤棒微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器,30,垂熔玻璃滤器,适于精滤或膜滤器前的预滤,垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒)1号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；G5、G6号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。,31,砂滤棒,适于高粘度和高浓度药液的滤过,32,微孔滤膜滤器,主要用于注射剂精滤和除菌过滤,膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,33,滤过方式常用组合（二级过滤）：砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜滤器滤过动力：a.高位静压：压力稳定，滤速较慢b.加压滤过：压力稳定，滤速快c.减压滤过：压力不稳,34,定义:热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。内毒素：磷脂、脂多糖、蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。热原内毒素脂多糖热原的分子量一般为106左右,热原的去除技术,35,热原的污染途径,1.溶剂带入2.原料带入3.容器、用具、管道和装置等带入4.制备过程和生产环境中的污染5.输液器具带入,36,热原的性质耐热性（180、3h）滤过性（15nm）水溶性不挥发性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,除去热原的方法1高温法2吸附法（活性炭）3超滤法4蒸馏法5酸碱法6其它：凝胶过滤、反渗透、离子交换等,37,灭菌和无菌操作技术,灭菌：杀灭和除去所有微生物的繁殖体和芽孢方法无菌：不存在任何活的微生物无菌操作：整个过程在无菌环境中制备防腐：抑制微生物的生长和繁殖的手段消毒：杀灭和除去芽孢以外的病原微生物,38,灭菌的目的,杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效,39,分类,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,干热灭菌法（2种）,湿热灭菌法（4种）,过滤灭菌法,射线灭菌法（3种）,气体灭菌法,药液灭菌法,40,物理灭菌法,机理：加热或射线灭菌可破坏蛋白质与核酸的氢键,导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，从而使微生物死亡。过滤除菌是一种机械截留。,41,一、干热灭菌法利用火焰或干热空气进行灭菌的方法（一）火焰灭菌法定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法特点：灭菌迅速、可靠、简便适用范围：耐火材质物品,42,（二）干热空气灭菌,定义：是在高温干热空气中灭菌的方法特点：灭菌温度高，时间比较长。适用范围：耐高温的物品、油脂类及部分化学药品灭菌条件及标准：160170120min以上17018060min以上25045min以上,43,二、湿热灭菌法定义：是在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。特点：蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。方法：热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌、低温间歇灭菌,44,（一）热压灭菌法定义：用高压饱和水蒸气加热杀死微生物的方法特点：灭菌效果可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢适用范围：耐高压蒸汽的药物和物品热压灭菌的条件与标准：116（67kPa）40min121（97kPa）30min126.5（139kPa）15min,45,热压灭菌设备：卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器,46,注意事项1）必须使用饱和蒸汽2）必须将灭菌器内的空气排除3）灭菌时间的计算必须要正确4）一定要注意安全操作,47,影响灭菌效果的因素：,微生物的种类与数量芽孢繁殖体衰老体药品性质和灭菌时间温度高时间长灭菌效果好温度高时间长药品易分解蒸汽性质饱和蒸汽其他因素介质的性质（酸碱、营养）,48,（二）流通蒸汽灭菌法定义：100常压蒸汽灭菌方法特点：不能保证杀灭所有的芽孢，条件较温和适用范围：消毒、不耐高热制剂灭菌条件：100，30min60min,49,（三）煮沸灭菌法定义：沸水中加热的方法特点：不能确保杀灭所有的芽孢，如加入适当抑菌剂，可杀死芽孢适用范围：器皿消毒和不耐高热的药物制剂等灭菌条件：煮沸3060min,50,（四）低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,51,三、射线灭菌法1、辐射灭菌定义：以放射性同位素释放的射线进行灭菌的方法机理：使有机分子电离，产生自由基，导致微生物体内的生物大分子分解特点：不升高温度，穿透性强，包装后也可以灭菌不足之处：设备贵，有安全防护等问题，可能促进药物降解,52,2、紫外线灭菌定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法机理：使核酸蛋白质变性；空气受照射后产生的臭氧也有较强的杀菌作用特点：表面灭菌，较易穿透清洁空气及纯净的水,53,条件：200300nm，最强254nm注意事项：人员进入前开启12小时，人员进入时关闭；如须在操作中照射，则皮肤和眼睛须有防护措施,54,3、微波灭菌法定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。,55,四、滤过除菌法（机械除菌）定义：用滤过方法除去微生物的方法机理：细菌不能通过致密具孔材料滤器要求：孔径0.22m，滤器不吸附、不脱落、易清洗、易操作,56,适用范围：对热不稳定的药物溶液、气体、水等注意：无菌操作；成品须进行无菌检查,57,过滤除菌滤器的要求：(1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，以LRV（在规定条件下，指定菌液通过滤器后截留在滤膜上的孢子数的对数值）表示过滤能力。孔径通常为0.22m（每平方厘米有效过滤面积的LRV不小于7）或更小。,58,(3)采用微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径0.22m的滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5m以下，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH，是常用灭菌滤器。,59,定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌剂的性质。化学杀菌的目的：减少微生物的数目以控制一定的无菌状态。常用的方法：（1）气体灭菌法和（2）药液灭菌法。,五、化学灭菌法,60,(1)气体灭菌法定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等,61,(2)药液灭菌法定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用范围：常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：0.1-0.2新洁尔灭溶液、75乙醇、1聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。,62,灭菌参数在灭菌中的意义与作用无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。主要原因：灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。,灭菌参数（F值和F0值）,63,（一）D值：灭菌过程符合一级动力学过程dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)斜率k/2.303令斜率的负倒数为D值D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）N0/Nt=10/1时，D=tD值的意义：在一定温度下，杀灭90%微生物（即使之下降一个对数单位）所需要的灭菌时间。（反映了微生物的抗热性）,64,影响因素不同微生物具有不同D值。D值越小，证明微生物抗热性越弱。曝热时间较短即可杀灭九成。同一微生物，曝热温度T越高，D值越低（图3）T，lgN下降得快，D小;T，lgN下降得慢，D大,D1,D3,D2,65,环境条件（介质）介质对D值的影响,66,（二）Z值在100138时，lgD与温度之间存在直线关系(负相关）令Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）当lgD1-lgD21，即D1/D2=10时，Z=T2-T1上式可改写成：D2/D1=10（T1-T2）/ZZ值的意义：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。（Z值反应了微生物对热的敏感程度。）Z值通常在湿热灭菌时取10，在干热灭菌时取20。,67,不同微生物，有不同Z值。同一微生物在不同溶液中，Z值不同Z值越小，斜率越大，TD值变化大Z值越大，斜率越小，TD值变化小即Z值越大，此微生物对温度变化的敏感性越弱，企图通过升高温度来加速杀灭微生物的效果就不明显。,68,理想状态，灭菌过程中升温、降温瞬间完成，灭菌温度恒定不变。则可用公式计算：FT=DTlgN0，F0=D121lgN0N0：灭菌前微生物数。实际上，一个产品灭菌过程总有三个阶段：升温、保温、冷却。即灭菌过程不是始终在恒定温度下进行。（下图）,69,在湿热灭菌时，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，将不同灭菌温度折算到相当于121湿热灭菌时的效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数。,70,F=t10（T-T0）/Zt：是测量被灭菌物料温度的时间间隔（0.5-1.0分钟）T：每个时间间隔t所测得被灭菌物料温度T0：参比温度（170）Z值取20表达式的意思：F值为一系列温度T下，给定Z值所产生的灭菌效力与参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，所相当的T0温度下的灭菌时间。（即整个灭菌过程的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。）,F值：,71,F0值：F0=t10（T-121）/10在一定灭菌温度(T)、Z值为10所产生的湿热灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。F0值是121热压灭菌时杀灭微生物所需要的时F0=D121(lgN0-lgNt)当Nt为10-6时(原有菌数的百万分之一)，,72,73,结果表明，上述灭菌程序46min的灭菌效果与121，8.40min的灭菌效果相当。,74,影响F0值的因素：容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。测定F0值应注意：先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的湿度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。,75,为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：根据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。,76,无菌操作法,定义整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法适用范围不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。,层流洁净工作台,77,层流洁净工作台,无菌操作室的灭菌空间：紫外线照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸气。地面、用具：酚溶液、来苏尔、乙醇、苯扎溴铵溶液等。用具可采用湿热或干热灭菌。无菌检查法在层流工作台中进行，中国药典规定的无菌检查法有“直接接种法”和“薄膜过滤法”,78,空气净化技术与滤过技术,空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施,空气净化,工业净化,生物净化,悬浮的尘埃,悬浮的尘埃,微生物,79,空气净化标准与测定方法,1、空气净化标准,含尘浓度的表示法：计数浓度：个/L或个/m3重量浓度：mg/m3,80,净化方法(1)一般净化指标是温度和湿度，采用初效过滤器。(2)中等净化指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。(3)超净净化指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。,81,药品生产管理规范的洁净度标准,洁净室的洁净度标准,82,2、含尘浓度的测定方法,-光散射式粒子计数测定法-滤膜显微镜计数的定法-光电比色计数测定法,83,空气净化技术,-含尘空气通过多孔的滤过介质时，尘粒被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法,空气过滤法（主要方法）,-方式：表面过滤深层过滤,分离粒径大于介质微孔的粒子用于要求高的无尘无菌洁净室的末级过滤,分离的粒径可小于介质的微孔,84,空气过滤机理,拦截作用(表面过滤）惯性扩散静电其他：重力、范德华力等作用,吸附作用,（深层过滤）,85,空气过滤的影响因素,粒径的影响过滤风速介质纤维直径和密实性附尘作用,86,空气过滤器（按效率分类）,初效过滤器板式过滤器袋式过滤器粒径5m中效过滤器滤材不同于初效过滤器粒径1m亚高效过滤器叠式过滤器粒径1m高效过滤器（HEPAF)对粒径0.3m的尘粒的效率在99.97%以上,87,滤过器的重要参数,滤过效率：反映滤除的含尘量穿透率：表明滤过器没有滤除的含尘量净化系数指滤过后含尘浓度降低的程度容尘量：指过滤器允许积尘的最大量,88,洁净室的设计,注射剂生产车间区域划分：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。1、洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流,89,2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求人员要求：水洗、更衣、风淋物件要求：洁净处理内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等3、空气净化系统的设计及要求(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效中效高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效中效)。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等,90,91,92,洁净室的气流形式,层流（平行流）,各流线间的尘粒不易互相扩散常用于100级的无菌区垂直层流水平层流,气流具有不规则运动尘粒容易扩散到全室，含尘空气被洁净空气稀释降低粉尘浓度以达到空气净化洁净度与送、回风的布置形式和换气次数有关,乱流（紊流),93,制剂生产厂房的内部布置可以划分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区,没有洁净度要求的车间和生产岗位：如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等,洁净度：30万级或10万级的工作区30万级：需灭菌的口服液体、固体药品的暴露工序，表皮外用药、直肠用药的暴露工序，非无菌原料药的精制、干燥、包装环境等10万级：注射剂的浓配工序，非最终灭菌的口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼剂的暴露工序，阴道、鼻粘膜药的暴露工序,洁净度：10000级的一般无菌工作区用于注射剂的稀配、过滤、小容量注射剂的灌封，手术用滴眼剂的配制和罐装,洁净度：100级需灭菌的大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞,洁净区的划分,94,第二节注射剂,95,概述,96,注射剂的定义注射剂的分类,系指药物制成的供注入体内的灭菌制剂,溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末,皮内注射（ID）0.2ml皮下注射（SC)12ml肌内注射（IM）15ml静脉注射（IV）550ml,几千ml脊锥腔注射（vertebracavalroute)10ml其他,97,注射剂的特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用,缺点：使用不方便、注射疼痛安全性问题制备过程复杂、质量要求高、成本高,98,注射剂的质量要求,无菌无热原澄明度安全性,渗透压pH稳定性其他（降压物质）,99,二、热原检查方法,1热原检查法家兔法检查体内检查法灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。,2细菌内毒素体外检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。,100,注射剂的处方组分,101,一、注射用原料二、注射用溶剂三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他注射用溶剂,必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,102,原水自来水深井水纯化水注射用水灭菌注射用水制药用水,注射用水及相关概念,原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水,纯化水经蒸馏而制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原,注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀释剂,包括纯化水、注射用水和灭菌注射用水,103,注射用油常用麻油、茶油花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油等。质量要求为：应无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10时应保持澄明。碘值为79-128，皂化值为185-200，酸值不大于0.56。,104,其他注射用溶剂1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇4002.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,105,1、目的：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性2、质量要求：应符合药用规格，用量较大是必须是注射用规格,注射用附加剂,106,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,增加药物理化稳定性,107,注射剂常用的抑菌剂,用于静脉或脊髓等注射的注射液一律不得加抑菌剂,108,注射剂常用的局部止痛剂,109,注射剂常用的pH值调节剂,注射剂均应有适宜的pH值，以保证产品的稳定，防止在贮存期间发生药物的降解、药物与容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端，及保证注射时对机体的安全并无刺激性,110,注射剂常用的其他附加剂,111,第三节注射剂的制备,112,注射用水的质量要求及其制备注射剂的制备注射剂的质量检查,P73,113,注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装,注射容器的处理,114,安瓿种类有颈安瓿粉末安瓿曲颈易折安瓿SFDA强制推行使用颜色无色透明（利于检查药物的澄明度）琥珀色（适用于光敏药物）,115,玻璃种类1.中性玻璃低硼硅酸盐稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。2.含钡玻璃耐碱性能好3.含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,116,注射剂容器的质量要求,应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。,117,安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。,118,注射剂容器处理的一般流程,切割,圆口,灌水蒸煮,洗涤,干燥与灭菌,119,安瓿的处理1.洗涤洗涤的方式甩水洗涤法：三次，5ml加压喷射气水洗涤法（质量高）气-水-气-水-气（4-8次），最后洗涤用水须用微孔滤膜精滤的注射用水，适用于洗涤大安瓿超声波洗涤法洁净空气吹洗法,120,2.干燥或灭菌120-140、180，90分钟（无菌操作、低温灭菌）隧道式干燥设备：红外线发射自动传送（局部层流），平均温度在200C左右远红外线加热：可达250350，3505分钟就可以灭菌灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间小于24小时,121,1原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。,原料的准备,122,2投料计算,按照处方规定计算原辅料的用量如灭菌后含量下降明显，可增加投料量原料含结晶水，应注意换算称量时应两人核对,123,方法稀配法全部原料药物加入全量溶剂中适于质量较好和溶解度低的原料浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度适于质量较差的原料,注射液的配制,124,配制用具的选择与处理常用装有搅拌器的夹层锅配液用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。,125,配制的注意事项注射用水贮存时间12小时注射用油先150160，12小时，冷却难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆）配制剧毒药液时，容器、仪器专用对于化学不稳定的药物应注意调配顺序药液配好后，要进行质检（pH值、含量）,126,注射剂的灌封（灌装和熔封）,最关键的操作：最高洁净度（100级）最短暴露时间在同一台机器上完成灌装剂量准确：针头吸留、瓶壁黏附常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头、剂量不准等,127,熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通气问题,通N2或CO2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,128,注射剂生产的自动化目前已有洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动装置,129,安瓿洗灌封联动机,130,注射剂的灭菌和检漏1、灭菌（按灭菌效果F0大于8进行验证）,灭菌效果与药物稳定性耐热产品，115，30min不耐热产品，15ml安瓿，10030mim1020ml安瓿，10045min不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在同一灭菌区内同时灭菌从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成,131,检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机,132,注射剂的质量检查,澄明度检查装量检查热原检查无菌检查降压物质检查其他检查,133,注射剂的制备,注射剂的生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过滤,洗瓶,过滤,134,第四节输液,135,定义,分类,输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液,电解质输液（氯化钠注射液）营养输液（氨基酸输液）胶体输液（多糖类、高分子化合物类）含药输液（苦参碱类）,136,输液的质量要求,基本要求与普通注射剂是一致的无菌、无热原、澄明度要求更严不得添加任何抑菌剂不能含有过敏性物质或降压物质不能用低渗溶液,137,渗透压的调节,1）根据定义进行调节1mmol分子（离子）可产生1mOsm渗透压体液的渗透压为298mOsm/L(280-310)等渗溶液的浓度就等于298mmol/L,（P70）,138,例等渗氯化钠注射液1L，需氯化钠（g）？解：1mmol/LNaCl产生2mmol/L的离子，即可产生2mOsm/L的渗透压；xmmol/LNaCl，产生298mOsm/L渗透压则：1:2=x:298x=149mmol/L需NaCl=14958.5mg=9g氯化钠等渗溶液的浓度就是0.9%,139,2）氯化钠等渗当量法硼酸的氯化钠等渗当量为0.47即1g硼酸可产生与0.47g氯化钠相同的渗透压氯化钠等渗当量可以从表中查出,140,例配制2盐酸麻黄碱溶液100ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？解：查表可知：1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量是0.28；100ml中氯化钠为0.9g即为等渗溶液100ml中2%盐酸麻黄碱氯化钠20.28g100ml中还需要X克氯化钠或Y克葡萄糖20.28X0.9X=0.34g100ml上述溶液中需要氯化钠0.34克,141,同理：1克葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.180.282+0.18Y=0.9Y=1.89克100ml上述溶液中需加入无水葡萄糖1.89克,142,3）冰点降低法体液的冰点为-0.52如某溶液的冰点调至-0.52，溶质数量与体液一致，是等渗溶液W=(0.52-a)/bWb+a=0.52,143,冰点降低值有加和性当低渗调为等渗时：0.52=药1冰点降低值（/(g/100ml)）药1浓度（g/100ml）+药2冰点降低值（/(g/100ml)）药2浓度（g/100ml）+调节剂冰点降低值（/(g/100ml)）调节剂浓度（g/100ml）,144,例配制2盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量解：2盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度为a=0.122=0.241氯化钠溶液的冰点下降度b=0.58W=(0.52-0.24)/0.58=0.48即，配制2盐酸普鲁卡因溶液100ml需加入氯化钠0.48克,145,等渗溶液与等张溶液等渗：从物理化学角度强调值相等等张：从生物学角度强调血细胞是否破裂一般做法：先调等渗，后验证等张,146,常用的等渗调节剂有：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸纳,147,输液的生产工艺（P87）输液生产的工艺流程与安瓿剂基本一致容器不同（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、薄膜的前处理）封口方式不同（安瓿熔封改为输液的加膜、加塞、轧铝盖）,148,一、输液容器质量要求和清洁处理1、输液容器1）玻璃输液瓶2）塑料瓶（聚丙烯制成）3）塑料袋（软包装，PVC制成）,149,聚丙烯塑料瓶无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性好,聚氯乙烯塑料袋质轻、运输方便、不易破损、耐压,150,2、输液容器的清洁处理水洗：高洁净度下生产，立即密封容器酸洗：旧瓶，H2SO4+K2CrO4，腐蚀大碱洗：新瓶、洁净度好的输液瓶，热2NaOH,13%Na2CO3最后用精滤的注射用水洗净,151,3、橡胶塞的清洁处理种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶塞等主要成分：天然橡胶大量附加剂质量问题：成分溶出，化学反应，出现异物、混浊,152,防止方法：提高橡胶塞质量、加强清洁处理、使用隔离膜清洗：先酸、碱处理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗涤,153,橡胶塞的质量要求：富有弹性及柔软性；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；具有耐溶性；耐高温灭菌；化学性质稳定；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用,154,二、输液的配制,输液的配制与普通注射剂基本相同原辅料的选择、用具及处理、配制方法、活性炭处理、半成品质检,155,三、输液的滤过四、输液的灌封,156,五、输液的灭菌,尽快灭菌：从配制到灭菌4小时灭菌方法：115、68.9KP,30min现代设备：流水线式灭菌作业，自动灭菌控制系统，灭菌器配有F0显示屏灭菌条件：F08min，常用12min,157,六、输液的质量检查,含量、装量、pH值、其他检查项目热原、无菌检查非常重要澄明度、微粒检查常出问题,158,（一）染菌问题染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有任何变化染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气解决办法：尽量减少生产中的污染，严格灭菌，严格检查，严密包装,输液存在的问题及解决方法,159,（二）热原反应污染的途径：如前所述；输液器、输液管引起的污染防止方法：如前所述；按规定用一次性全套输液器,160,（三）澄明度问题异物与微粒的危害较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。,161,原因：多方面；原辅料质量影响最明显解决办法：严格控制原辅料的质量，制订符合输液用的原辅料质量标准；层流技术膜滤过技术联动化；提高容器、橡胶塞质量，用涤纶膜等,162,典型输液处方及制备工艺分析,静脉注射脂肪乳剂定义：是以植物油脂为主要成分加乳化剂与注射用水制成的水包油型乳剂，是一种浓缩的高能量营养液，供静脉注射使用。特点：体积小，能量高、对静脉无刺激、能完全被机体代谢与利用等。,163,典型输液处方及制备工艺分析,静脉注射脂肪乳剂质量要求符合注射剂各项规定80微粒1m，大小均匀，5m可耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定无副作用，无抗原性，无降压、溶血作用。,164,典型输液处方及制备工艺分析,原料的选择原料：大豆油、红花油、棉子油、麻油等检查：碘价、酸价、皂化价、过氧化值、折光率、粘度等，有时检查农药残存量,165,典型输液处方及制备工艺分析,乳化剂的选择乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68等辅助乳化剂：常用油酸钠其它添加剂：甘油、山梨醇等,166,典型输液处方及制备工艺分析,脂肪乳剂的制备准备阶段：加热水，加乳化剂分散；加滤过的含甘油、辅助乳化剂的水溶液乳化阶段：油膜滤过，加至上述液体中，搅拌成初乳；膜初滤，高压乳匀机两次，并加水至足量；调pH，膜滤过。灌装与灭菌：灌装、充N2、加塞、压盖，121，F0为20条件下灭菌,167,典型输液处方及制备工艺分析,成品检查与贮存溶血、热原、降压试验，油含量，甘油含量，过氧化值，酸价，pH值等项目油滴的分散度4-10下贮存，不可冰冻,168,第五节注射用无菌粉末,169,定义,分类,适合范围,注射用冷冻干燥制品注射用无菌分装产品,注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶剂配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,水中不稳定的药物,质量要求,与注射剂基本一致，装量差异，粉末细度或结晶度应适宜,170,一、注射用无菌分装产品,原料为符合注射用要求的药粉无菌操作，直接分装，密封而成需要测定：热稳定性灭菌处理？CRH室内相对湿度CRH粉末晶形、粉末松密度等适于分装,171,一、注射用无菌分装制品,制备工艺：易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。,无菌的粉末原料,分装于灭菌容器,无菌分装制品,密封灭菌,无菌操作条件,无菌原料,重结晶法或喷雾干燥法,172,1）原料和容器的准备,西林瓶：洗净，180，1.5h胶塞：洗净，硅化处理，125，2.5h洁净环境下放置：时间24h无菌原料：灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法,173,2）分装,传送装置分装机加塞装置加铝盖和密封装置高洁净度的无菌环境局部层流不同产品最好有专门的分装线分装机：插管分装机、螺旋自动分装机真空吸粉分装机,174,3）灭菌、异物检查、贴签与包装,耐热药物：180，1.5h，补充灭菌不耐热的药物：严格按照无菌操作进行异物检查：目视，不合格者从流水线上剔除贴签与包装：机械化和自动化,175,2、无菌分装工艺中存在的问题,（1）无菌问题问题：微生物在固体粉末中繁殖较慢，不易察觉，有潜在的危险；染菌可能是不均匀的，抽查合格，不代表全部产品无菌解决方法：改善环境，提高洁净度,176,2、无菌分装工艺中存在的问题,（2）澄明度问题问题：流水线较长，污染机会较多；固体制剂本身不能检查澄明度，不能逐瓶检查；溶解后出现毛毛、小点，以致澄明度不合格解决方法：处理好原料，控制环境、设备等洁净度,177,2、无菌分装工艺中存在的问题,（3）吸潮问题问题：药粉吸湿性