细胞信号转导异常与疾病(版).ppt

细胞信号转导异常与疾病,第七章,(Dysfunctionofcellularsignaltransduction同一种信号途径在不同的组织、不同的细胞、不同的状况下产生的效应也不尽相同;不同的激素活化同一细胞AC可产生相同效应；一个细胞可以同时接受几个不同的信号刺激。,同一信息分子作用不同靶细胞，均可使cAMP增加，但产生的生物效应不同：,如：肾上腺素受体cAMP骨骼肌糖原分解脂肪细胞脂肪动员，减少氨基酸摄取心肌细胞收缩力增加，心率增快肠上皮细胞腺体分泌增加,不同信息分子作用同一靶细胞的AC，可产生相同的生物效应：,如：NE、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素受体cAMP脂肪动用,外界因素表面信息生理细胞受体第二信使级联效应胞间通讯膜内传递病理,细胞信号转导的含义,信号多种,途径有限,效应多种,复杂的调控网络,Cross-talk,第二节信号转导异常发生的环节和机制,信号发放,任何一环节发生障碍，均可导致细胞增殖、分化、凋亡、代谢和功能失常疾病。,胞外的信号发放异常受体或受体后的信号转导异常,第二节信号转导异常发生的环节和机制,物理信号化学信号,胞外的信号发放异常,体内神经和体液因子分泌异常增多或减少病理或损伤性刺激病原体及其产物的刺激导致细胞损伤的理化刺激,体内神经和体液因子分泌异常增多或减少,配体产生减少或配体拮抗因素过多,如:胰岛素分泌不足或体内产生抗胰岛素抗体.,配体产生过多和信号转导通路过度激活,如:甲亢.,袖珍姐妹来自咸宁嘉鱼县朱砂乡姐姐8岁半，身高81.3cm（体重9.9kg），相当于2岁孩子的身高；妹妹两岁多，身高55.5cm（体重4.7kg），相当于两个月的小孩,侏儒症-生长激素缺乏症,垂体前叶生长激素不足生长发育障碍。临床上分两种：原发性：垂体本身器质性病变造成功能不足，原因尚不明确，多属于遗传性疾病。继发性：即由于垂体周围组织各种病变，包括肿瘤，如颅咽管瘤、垂体色素瘤等;感染如脑炎、脑膜炎、结核病;血管病变及外伤。而垂体本身并无器质性病变。,病理性或损伤性刺激,病原体及其产物的刺激导致细胞损伤的理化因素,生物学因素通过Toll样受体介导-病原体识别受体在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,TLR(Toll-likeReceptor),果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似,LBP-LPS-CD14-Toll信号通路,脂多糖结合蛋白脂多糖（内毒素）,炎症介质和细胞因子转录活性增强炎症反应,胞外的信号发放异常受体或受体后的信号转导异常,第二节信号转导异常发生的环节和机制,遗传性受体病自身免疫性受体病-自身受体抗体继发性受体异常-受体向上调节和向下调节,受体异常,二、受体或受体后信号转导异常,受体缺陷,如:肾性尿崩症受体过度激活,如:甲亢,阻断型抗体刺激性抗体,遗传性受体病,受体缺陷-受体数量减少或功能丧失临床上最多见是:激素抵抗受体过度激活-受体蛋白过度表达或受体功能获得性突变,ADH肾小管上皮细胞V2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收,ADH的信号转导途径,发病机制(尿崩症的发生至少由三个环节异常导致：ADH分泌减少中枢性尿崩症ADH-V2受体基因突变水通道蛋白（AQP2）基因突变,集合管上皮细胞对ADH的反应性降低,家族性尿崩症,如：家族性高胆固醇血症编码LDL受体基因突变脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化的发生,甲状腺素分泌信号转导,受体蛋白过度表达或功能获得性突变,(+),自身免疫受体病-抗受体抗体的产生,阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病(弥漫性甲状腺肿)。,例:自身免疫性甲状腺病,受体异常,模拟TSH作用,阻碍TSH作用,弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease）,女性男性多46倍刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长甲亢:代谢率增加，大量出汗，脉速，暴躁，细肌肉震颤约90的患者有突眼,俗称“眼眶病”,桥本病(Hashimotosthyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿,如:重症肌无力,肌纤维收缩,重症肌无力表现为：,患者，轻则眼睑下垂，复视或斜视，眼球转动不灵活；重则四肢无力，全身疲倦，颈项萎软，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力，呼吸气短，语言不清，甚至生活不能自理，呼吸衰竭。,继发性受体异常,当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力。向上调节和向下调节机制：受体合成和/或分解速度变化膜受体介导的内吞与再循环受体增敏或受体减敏,上调:表达增加,降解不足下调:合成减少,降解加速,受体磷酸化与脱磷酸化,Gs,P,低pH,受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,溶酶体,降解,受体减敏指因受体数量减少或与配体亲和力降低,使靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失（如：激素抵抗、药物效果减弱或丧失）。,受体增敏指因受体数量增加或与配体亲和力升高，靶细胞对配体的刺激反应过度（如：肿瘤和某此功能亢进）。,受体增敏或受体减敏,如：心衰、肾衰、肝衰病人，由于ANP升高ANP受体下调使其对ANP反应性降低。从而解释为何临床上采用利钠利尿不理想原因。,基因突变,如:遗传病和肿瘤配体异常或病理性刺激,如:霍乱,受体后异常,基因突变-结构异常,染色体异常信号转导蛋白基因突变如：IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变、Ras基因突变与肿瘤,典型病例：,病史：刘某，男，35岁，发病前因食水产品后出现剧烈腹泻，水样便，一日1020次，伴有呕吐及肌肉抽搐现象。体格检查：表情淡漠，有音哑，皮肤干而缺乏弹性，眼窝下陷，有肌肉痉挛，脉搏细速，HR，120次/分，BP80/40mmHg，尿量每日400mL。实验室检查：粪便及呕吐物霍乱弧菌试验阳性。,试问：本病例诊断是什么？有何依据？,典型病例,肢端肥大身材高大,2006年05月,安徽的姚德芬在上海瑞金医院与医护人员合影，2.36米，一只大手抵得上普通人的5只手掌，脚穿78码的大鞋，比小巨人姚明(身高2.26米)还高一头。生长激素瘤的发病率约为百万分之一。,生长激素（GH分泌的调节,GH释放激素,机制,3040垂体腺瘤,化学性因素,细胞信号转导异常的后果,细胞代谢的信号异常：胰岛素与糖尿病；细胞功能信号通路异常：重症肌无力；细胞生长、增殖信号通路异常：增生、肿瘤；细胞凋亡的信号通路异常：肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性变。,第三节与信号转导异常有关的疾病举例,受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,一、胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上-增加外周组织摄取葡萄糖能力激活糖原合成酶,促进基因表达增加，蛋白合成增加，促进增殖,酪氨酸蛋白激酶型受体,MAPKKK,MAPKK,MAPK,信号,InsulinPathway,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,胰岛素受体底物,1.遗传性胰岛素受体异常基因突变(点突变)包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体PTK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区PTK结构异常受体降解加速2.自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型为主）,遗传性胰岛素抵抗性糖尿病：,有家族史；有严重高血糖和高胰岛素血症；伴有黑色棘皮，多毛症，面容丑陋(颈部、腋窝、腹股沟部位色素沉着)。,3、继发性胰岛素受体抵抗,胰岛素水平持续增高IR下调靶细胞对胰岛素反应性下降如：肥胖者摄入过多；高血糖和运动不足。,二、肿瘤,（一）促进细胞增殖的信号转导过强（二）抑制细胞增殖的信号转导过弱,（一）促细胞增殖的信号转导过强,1、生长因子产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子，如TGF、PDGF、FGF等。2、受体的改变某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码表皮生长因子受体（EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,（二）抑制细胞增殖的信号转导过弱,三、高血压心肌肥厚和心衰,1、高血压心肌肥厚,1.促心肌肥厚的信号：牵拉刺激直接导致信号转导、基因表达改变促进分泌生长因子、细胞因子激素信号CA、Ang、ET-1GPCR细胞增殖局部体液因子TGF-FGF,2.激活的信号转导通路,例:心肌肥大,不同信号转导途径引起相同病理反应,2.心力衰竭(Heartfailure),正常人心肌：1受体占7080,2和1受体共占总受体的2030%.,受体：1受体数量2受体对配体的敏感性,Gprotein:Gs蛋白含量与功能(-)GimRNA及蛋白水平,AC：活性(),细胞信号转导途径多处异常例:心衰发病中交感神经作用,心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶,-R下调；pHR对CA反应,Gs蛋白，功能；Gi蛋白，功能,心肌肥大、心衰,SR钙泵,H+抑Ca2+结合肌钙蛋白,1、细胞信号