晚期非小细胞癌治疗李田.ppt

晚期非小细胞肺癌治疗模式新思考,一线非小细胞肺癌常用的药物,吉西他滨（键择，择菲，誉捷）多西他赛（泰索帝，艾素，多帕菲）紫杉醇（泰素）去甲长春花碱（诺维本，长春瑞滨）培美曲塞（力比泰）吉非替尼（易瑞沙。）厄洛替尼(特洛凯。),临床治疗面临的问题,一线NSCLC治疗，先用TKI还是先用化疗？化疗药该选择哪个？里程碑式的研究ECOG1594结果显示，三个第三代化疗药（吉西他滨，多西他赛，紫杉醇）没有生存差异近年临床研究证明按肺癌病理选择化疗方案，培美曲塞在非鳞癌患者取得生存优势。鳞癌患者更倾向于选择紫杉类或吉西他滨,靶向治疗分子标记物,EGFR通过检测EGFR用于确定是否适合选择TKI类靶向治疗类药物,IPASS试验设计,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,ComparisonofPFSbymutationstatuswithintreatmentarms,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group,传统化疗药物的分子标记物,通过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS可以有效选择最合适得化疗药,ERCC1用于判断是否合适铂类用药：,参与最重要的DNA修复途径核苷酸切除修复诱导ERCC1基因水平下调可增加肿瘤对铂的敏感性，反之可产生对铂的耐药对IALT试验进行回顾性研究表明：只有ERCC1低表达者受益于顺铂辅助化疗对于未接受辅助化疗的患者，ERCC1高表达者生存期长于低表达患者,OlaussenKA,etal.NEngJMed,2006,355:983-991.,ERCC1(Excisionrepaircross-complementationgroup1):切除修复交叉互补基因1,ERCC1用于判断是否合适铂类用药：,patientswithERCC1levelsbelowthemedianhadasignificantlylongermediansurvivalof61.6weeks(95%CI,42.480.7weeks)comparedwith20.4weeks(95%CI,6.933.9weeks)forpatientswithERCC1levelsabovethemedian,原文：/content/8/7/2286.full.pdf+html,LowERCC1ExpressionCorrelateswithProlongedSurvivalafterCisplatinplusGemcitabineChemotherapyinNon-SmallCellLungCancerClinicalCancerResearch,NCCN资料显示：“ERCC1低表达者的总生存期（14.2个月）显著长于高表达者（4.7个月）”,RRM1用于判断是否合适吉西他滨用药,参与DNA合成及吉西他滨的抗肿瘤通路基研究显示RRM1是唯一影响吉西他滨疗效的因子临床研究也显示RRM1的表达情况可以预测吉西他滨的疗效低表达者疗效好，高表达者疗效差(13.7mvs3.6m),RosellR,etal.ClinCancerRes,2004,10:1318-1325.BeplerG,etal.JClinOncol,2006,24:377s.,RRM1(RibonucleotideReductaseM1)：核苷酸还原酶调节因子1,RibonucleotideReductaseMessengerRNAExpressionandSurvivalinGemcitabine-Cisplatin-TreatedAdvancedNon-SmallCellLungCancerPatientsClinicalCancerResearch,原文：/content/10/4/1318.full.pdf+html,A,survivalforpatientstreatedwithgemcitabinepluscisplatin.Mediansurvivalwassignificantlylongerinthegemcitabine/cisplatinarmamongpatientswithlowRRM1levels.Mediansurvivalwas13.7months(95%CI,9.617.8months)forpatientswithlowlevelsand3.6months(95%CI,08.1months)forthosewithhighlevels(P=0.009;Fig.2A),D,timetoprogressionforpatientstreatedwithgemcitabinepluscisplatinMediantimetoprogressionwassignificantlylongerinthegemcitabine/cisplatinarmamongpatientswithlowRRM1levels.Mediantimetoprogressionwas8.4months(95%CI,5.311.3months)forpatientswithlowlevelsand2.7months(95%CI,2.52.9months)forthosewithhighlevels(P=0.020;Fig.D).,NCCN资料显示：“RRM1低表达者的总生存期为13.7个月，高表达者为3.6个月”,-tubulin用于判断是否合适抗微管类（紫杉醇，去甲长春花碱）用药,-tubulin:微管蛋白微管的主要成份，参与细胞的有丝分裂及紫杉类/长春碱类的抗肿瘤途径有研究显示-tubulin低表达，紫杉类/长春碱类化疗效果好；反之则差JBR10研究：-tubulin高表达者预后差，但更受益于NP化疗,SeveP,etal.MolCancerTher,2005,4(12):2001-2007SeveP,etal.ClinCancerRes,2005,258(2):191-195SaveP,etal.ClinCancerRes,2007,13:994-999,-tubulin用于判断是否合适抗微管类（紫杉醇，去甲长春花碱）用药,广东省人民医院吴一龙教授一项辅助化疗期临床随机对照试验（），探讨了在预测非小细胞肺癌术后辅助化疗疗效中的价值，患者均为完全性切除的非小细胞肺癌，术后辅以多西紫杉醇卡铂周期化疗，结果中位无复发时间阳性组只有个月，阴性组个月（），在辅助化疗无效组，出现阳性表达，明显高于辅助化疗有效组的（）。,TS用于判断是否合适培美曲塞用药,各种NSCLC组织学类型的TS表达水平存在差异鳞癌中TS水平明显高于腺癌大细胞癌中的中位TS水平明显高于腺癌鳞癌中TS酶的过表达可能降低了对培美曲塞的敏感性,Scagliottietal,Cancer20061;107(7):1589-96ScagliottiG,etal.ASCO2009abstract7521.,TS（Thymidylatesynthetase）：胸苷酸合成酶,预测化疗敏感性的生物标志物,TS,表达水平,RRM1,吉西他滨敏感性,ERCC1,以分子标记物选择患者，可以富集肺癌群体中少数特定分子变异亚型患者，针对性进行个体化的药物治疗,NSCLC患者的治疗选择,以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患者的基本特征和体力情况以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）,现在,经验为基础,分子为基础,未来,分子为基础,经验为基础,正确的出路？,双药联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中遇到了“瓶颈”,分子靶向药物的出现带来了希望,晚期非小细胞肺癌出现新的一线治疗模式,新模式一,化疗同步分子靶向治疗化疗同步西妥昔单抗的研究(FLEX)表明,该方案与单用化疗相比具有生存优势(P=0.044)。化疗同步肿瘤血管生成抑制剂的临床研究也取得了阳性结果,如在东部肿瘤协作组研究(ECOG4599)中,中位生存期首次突破了12个月。,新模式二,化疗序贯分子靶向治疗先使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)会使肿瘤细胞较多进入G1期,不利于主要作用于G2M期化疗药物发挥细胞毒作用,化疗之后再使用口服TKI有可能避免这一弊端。但培美曲塞是抗代谢药物，目前有研究认为可以同用。,新模式三,化疗后维持分子靶向治疗日本WJTOG0203研究中,含铂双药化疗后易瑞沙维持治疗显著延长了无进展生存期(PFS,P0.001),并延长了腺癌亚组OS(P=0.03)。,新模式四,分子靶向药物单药一线治疗IPASS研究告诉我们,在NSCLC一线治疗中,易瑞沙与紫杉醇+卡铂联合化疗比较,在近期疗效、PFS、耐受性等方面有优势,EGFR突变患者从吉非替尼治疗中获益显著。,晚期NSCLC治疗策略,ERCC1低表达,TS高表达,TS低表达,RRM1低表达,吉西他滨/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗,RRM1高表达,其他/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗,EGFR突变阳性,厄洛替