同济大学药学基础1-绪论

药学基础,主讲:王红兵同济大学生命科学与技术学院,王红兵,研究领域：天然药物化学，从中草药中寻找活性天然药物，并对活性化合物进行结构改造及全合成。目前主要是针对心血管，肿瘤，糖尿病等疾病开展相关研究。Email:hbwang电话65983693办公室：医学大楼1115室,绪论,一、课程概述二、古代、近代、现代药学发展三、现代药学的概念及特点四、药学发展新趋势,课程主讲内容为什么要学习该课程课程参考,一、课程概述,课程主讲内容,药学导论以药学本身为研究对象从整体的角度了解药学的起源发展,明确药学的各个分支学科以及对药学发展有重要意义的交叉学科,使学生对药学的基本知识有所了解。为将来有志于新药研发的学生提供一些概述性的指导和启示。,为什么要学习该课程,课程参考,1.药学导论（第2版）作者：毕开顺出版社：人民卫生出版社2.药学概论（第2版）作者：张德志出版社：中国医药科技出版社3.,二、古代、近代、现代药学发展,古代药学发展,发源：两河流域、埃及、希腊、罗马、中国,二、古代、近代、现代药学发展,(一)古代两河流域与古埃及药物两河流域:泥板书,记载了当时常用的藕、橄榄、月桂、桃金娘、大蒜等。最著名的一块泥板书陈列在英国大不列颠博物馆，1953年被医学家破译，是公元前3000年以前的一本治疗手册。经验与巫术的混杂体公元前2100年的汉謨拉比法典中也有许多关于医药的记载。,古埃及药物：古埃及的文字大多记载于纸草书上，其中抄写于公元前1552年的埃伯斯纸草书被认为是世界上最早的药物治疗手册之一。全书有700余种药物和800余个处方。古埃及人创造了灿烂的古代医药文明，还影响了古希腊的医药发展，在文艺复兴时代，它和古希腊药学一样奠定了近代西方药物学的基础,二、古代、近代、现代药学发展,（二）古希腊与古罗马药物希腊：希波克拉底，公元前460-370年，主张将医学从哲学中独立出来，他的著作养身方提到的药物有数百种，提到多种食物的药用功能。古罗马大约从公元前800年开始了它的历史，古罗马人全盘继承了古希腊的医药成果，并在此基础上有所发展。涌现出许多真正的、专业的药物学家，使用的有效药物已达近千种。古罗马医药是西方古代医药经验发展的最高时期。此外，还有印度，阿拉伯的药物,特点：,1.神化、巫术2.经验3.自然资源,二、古代、近代、现代药学发展,中国古代药学发展,四个时期:1.萌芽时期殷商时代:甲骨文周朝至春秋时期:,记载了100多种药物;先秦时期:,二、古代、近代、现代药学发展,二、古代、近代、现代药学发展,2.奠基时期秦汉时期是我国古代医药学奠基时期黄帝内经，是我国第一部医学理论书籍，建立了中医的核心理论神农本草经，是我国第一部药物专著，出现于公元元年左右“上药养命，中药养性，下药治病”伤寒杂病论，是我国第一个将医学理论与治疗实践紧密结合的医学典籍，为东汉张仲景所著，后经西晋王叔和等人编辑将其分为两部：伤寒论和金匮要略,二、古代、近代、现代药学发展,3.发展时期魏晋南北朝到唐宋时期是我国古代药物大发展阶段雷公炮炙论是我国第一部制药专著，南北朝时期，系统总结了公元5世纪前中药加工炮制的方法，共记载了300余味药物的加工方法。大黄：蒸后晒干储存；吴茱萸等含生物碱的药材，用醋浸泡,二、古代、近代、现代药学发展,新修本草是我国第一部以政府名义编纂的药书，全书共载药物844种。此外，宋代开宝本草太平圣惠方和济局方等孙思邈：千金要方，翼方；在药物的采集、种植、炮制、储藏等方面都有系统的论述；“药王”,二、古代、近代、现代药学发展,4.成熟时期本草纲目是我国古代药物成熟的标志李时珍：明代杰出医药学家。,近代药学发展,18、19世纪，化学、生物学、医学等学科有了较大的发展。,鸦片，吗啡碱,咖啡，咖啡因,麻黄，麻黄碱,二、古代、近代、现代药学发展,乙醚、氯仿麻醉苯酚、漂白粉消毒,疼痛和感染,阿司匹林发热头痛等,硝酸甘油心绞痛,对乙酰氨基酚解热镇痛,二、古代、近代、现代药学发展,现代药学发展,20世纪的药学发展有三次飞跃:第一次飞跃:20世纪初至20世纪中叶,感染性疾病,磺胺药、抗生素的发现。抗生素：磺胺，青霉素，链霉素疫苗：牛痘疫苗（天花），卡介苗（结核病），脊髓灰质炎疫苗等等,二、古代、近代、现代药学发展,第二次飞跃：,心脏病、高血压、恶性肿瘤、糖尿病等分子生物学、遗传学、医学免疫学、内分泌学等学科的发展对各种疾病的发病机理有了深刻的认识。,恶性肿瘤,作用机理主要有血管生成抑制，酶和通道的抑制剂（拓扑酶抑制剂，蛋白激酶，乙酰肝素酶，Kv1.3钾通道），新的肿瘤生成机理在不断发现，但研制出的新药都不是特异性针对肿瘤细胞，而对正常细胞也有作用，导致副作用很大。目前用的较多的是从红豆杉树皮中发现的紫杉醇。,第三次飞跃:,生物技术药物的发展。随着分子生物学，遗传学，免疫学的深入，在20世纪下半叶，科学家逐渐认识到人体内有许多内源性的物质，在参与细胞遗传，代谢，促进细胞生长、分化中起着重要的作用。但人体内这类物质含量极微，一般需体外补充方可发挥治疗作用。20世纪70年代兴起的基因工程技术使“蛋白质药物”的生物学治疗得以实现。这是20世纪药物发展的又一次飞跃。,胰岛素,三、现代药学的概念及特点,（一）现代药学概念1.药学的定义药学是研究药物的一门科学，是揭示药物与人体或者药物与各种病原生物体相互作用与规律的科学。药学也是研究药物的来源、成分、性状、作用机制、用途、分析鉴定、加工生产、经营、使用以及管理的一门科学。,2.药学学科体系,三、现代药学的概念及特点,（二）药学的战略地位与作用1.药学在社会生活中的地位与作用SARS、H5N1、etal.2.药学在经济生活中的地位与作用国家新药创制重大专项七大战略新兴产业3.药学科学在自然科学中的地位与作用相互促进，共同发展,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征药学发展的高科技特征新技术、新方法的应用；计算机技术：计算机辅助药物设计高分子材料：控释制剂，靶向技术分子生物学：从分子与细胞水平阐明疾病的发病机理，为高通量药物筛选提供保障核磁共振技术：天然产物的结构鉴定高投入、高风险行业,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征2.药学学科分化、交叉、综合发展的特征现代药学在近代药学分化发展的基础上,学科分化越来越细、专业化程度越来越高。分化：纵向型分化:药理学分化出分子药理学横向型分化:药理学分化为心血管药理学、神经药理学、免疫药理学等学科；药物化学分化为合成药物化学、天然药物化学等；药剂学分化为临床药剂学、中药药剂学、物理药剂学等学科,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征2.药学学科分化、交叉、综合发展的特征交叉渗透:第一类是药学学科与生命科学和医学交叉渗透，形成新的边缘学科，如临床药理学、医院药学、免疫药理学、药物遗传学、生物药剂学等。第二类是药学与其他自然科学相互渗透综合，如物理学与药学交叉形成物理药学，数理统计与药学交叉形成药物统计学。第三类是药学与人文社会科学彼此渗透交叉，产生了药事管理学、药品经济学、药品专利学、药学伦理学等。,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征3药学发展的社会化特征主要表现在两方面：第一.药学行业已成为各国国民经济的支柱产业；药学对一个国家国民生产总值的贡献越来越大；制药产业，尤其是生物技术制药，目前已经成为世界各国的战略性产业之一，它的发展影响到一个国家未来的经济发展及其在世界上的地位。,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征3药学发展的社会化特征第二表示药学的发展离不开社会，需要社会和国家在战略决策、管理、投资、教育、文化、学术风气等方面创造有利于其发展的环境。我们国家将生物医药列为国家七大新兴产业之一！另外，十一五，十二五计划推出国家新药创制重大专项研究经费。,三、现代药学的概念及特点,（三）现代药学发展的特征4药学发展模式转变的特征“化学-药学”模式“化学-生物学-药学”模式“化学-生物-医学”模式,三、现代药学的概念及特点,四.药学发展趋势,(一)药学主攻的疾病方向治疗恶性肿瘤的药物治疗方法:手术、放射治疗、化学疗法、生物治疗和中医中药治疗制剂：纳米；脂质体靶向代表性药物：紫杉醇,紫杉醇(Taxol)发现过程,概况：紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-MyersSquibb)公司于1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该公司该年度药物销售额的10%。,来源:紫杉醇是从短叶紫杉或红豆杉的树皮中分离获得。,发现过程,1960年，美国国立癌症研究所（NationalCancerInstitute，NCI）与农业部（theUnitedStatesDepartmentofAgriculture，USDA）成立了一个合作项目：采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1964年,粗提取物在肿瘤细胞测试中发现紫杉的粗提物显示了中等程度的活性。北卡“研究三角学院”（researchtriangleinstitute，RTI）华尔(MonroeWall)从紫杉样品中分离出紫杉醇(结构未确定)1970年初，通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术，华尔(MonroeWall)与同事瓦尼（mansukhwani）终于完全解析了紫杉醇的结构式。,1971年在红豆杉中发现紫杉醇，发现抗癌机理独特。发现紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具，探索细胞活性的未知领域。化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引，想向造出这个分子的大自然挑战，找到实验室里的人工合成方法。一直到1992年时，大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。1993年底，斯克瑞普斯研究所（TheScrippsResearchInstitute，TSRI）的化学家尼克劳（K.C.Nicolaou）和佛罗里达州立大学（FloridaStateUniversity）的化学家侯尔顿(RobertHolton）分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。但反应都有30多步，得到紫杉醇的产率只有0.05%。两者都无法商业化批量生产。,短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克树皮。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到，NCI在1983年才开始人体临床试验，直到1989年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。NCI不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作。,1992年美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇面世。1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。2000年紫杉醇销量创百亿（后受原料供应未有进一步上升）2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。2004年施贵宝专利到期，全球更多药厂介入紫杉醇生产。,紫杉醇制剂居世界抗癌药首位据来自美国的最新统计数字，2006年，包括天然原料加工的紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首。迄今为止，国际市场上只有2种紫杉醇原料药：一种来自各种红豆杉树皮；另一种是从欧洲观赏紫杉枝条里提取出“10-浆果赤霉碱”，然后再经半合成而成，即多西他赛（多烯紫杉醇），其结构与天然提取紫杉醇十分相似。含量低，售价高,(一)药学主攻的疾病方向2.治疗心脑血管疾病的药物主要包括：高血压、心律失常、动脉粥样硬化、血栓形成等心房纤颤(Arialfibrillation,简称房颤)：是最常见的一种心律不齐，属老年性疾病。50岁人群的发病率为0.5%，65岁人群为5%，80岁以上人群为10%。房颤增加病人充血性心力衰竭，中风，突然死亡的危险，是威胁老年人群生命健康的一个重要病症，引起世界医药学界的严重关切。,四.药学发展趋势,近年来的研究发现一种生物电流，叫做IKur（Kv1.5钾通道），这种心肌复激化电流只存在人心房肌,而不存在人心室肌。所以，IKur被认为是发展选择性抗房颤药物的靶点。跨国制药公司试图合成并筛选这类药物。但目前还没有这类药物上市。,雪莲花,Kv1.5钾通道,Acacetin,四.药学发展趋势,(一)药学主攻的疾病方向3.抗感染药物肝炎、艾滋病、SARS、禽流感等等利用生物技术研制新型的疫苗4.老年病药物心脑血管、肿瘤、代谢性疾病（糖尿病）、老年痴呆等,四.药学发展趋势,（二）药物的来源与生产发展趋势1.化学合成药物化学合成药在21世纪仍然是药物的主要来源，全合成、半合成仍然是合成新药的主要手段。手性药物计算机辅助药物设计,四.药学发展趋势,（二）药物的来源与生产发展趋势2.天然药物化学合成的缺陷：毒性、经费、周期等天然药物优势：天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从天然药物中发现活性先导化合物进而研发创新药物的成功机率据统计，1981-2006年有52%的批准的新药来源于天然产物。,“B”Biological;usuallyalarge(45residues)peptideorproteineitherisolatedfromanorganism/celllineorproducedbybiotechnologicalmeansinasurrogatehost.“N”Naturalproduct.“ND”Derivedfromanaturalproductandisusuallyasemisyntheticmodification.“S”Totallysyntheticdrug,oftenfoundbyrandomscreening/modificationofanexistingagent.“S*”Madebytotalsynthesis,butthepharmacophoreis/wasfromanaturalproduct.“V”Vaccine.“NM”Naturalproductmimic,Allnewchemicalentities,01/1981-06/2006,bysource(N)1184).,Top35WorldwideEthicalDrugSalesfor2000,2001,and2002awithNaturalProduct-DerivedDrugsinBlue,BiologicallyDerivedDrugsinMagenta,andSyntheticallyDerivedDrugsinBlackd,mevastatin,fermentationproductofAspergillusterreus,Simvastatin,Atorvastatin,四.药学发展趋势,（二）药物的来源与生产发展趋势3.微生物和免疫药物微生物发酵，疫苗4.生物技术药