Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症课件

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症,NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency，NICCD,概念,NICCD是由于基因SLC25A13表达异常导致的citrin功能缺陷，进而造成一系列生化代谢紊乱，临床出现症状体征的一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷病。,2,学习交流PPT,SLC25A13基因定位在染色体7q21.3，全长201.9kb，由18个外显子和对应的内含子组成，mRNA全长约3.4kb，编码含有675个氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一种位于肝细胞线粒体的钙结合性跨膜溶质载体蛋白，含有4个EF手模体和6个跨膜结构域.,3,学习交流PPT,流行病学,本病文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主，但最近的研究提示此病在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查，结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达148。,4,学习交流PPT,Citrin功能,一、将线粒体中天门冬氨酸转运至胞浆，参与尿素合成中天门冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反应。二、将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸天门冬氨酸穿梭的重要一环，将胞浆中糖酵解生成的NADH还原当量运至线粒体内参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。Citrin参与了体内多个代谢过程，包括有氧糖解、糖异生、尿素循环、脂肪、蛋白质及核酸的合成等，因此，citrin缺陷可以出现低血糖、氨基酸血症、高氨血症、半乳糖血症、低蛋白,5,学习交流PPT,临床特点,患儿出生体重偏轻，新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、解淡黄色大便等肝内胆汁淤积的表现，部分患儿可有凝血功能障碍可有白内障等半乳糖血症表现,6,学习交流PPT,发病机制,目前NICCD发病机制尚不完全清楚。但部分临床表现已经可以得到解释。一、本病苹果酸穿梭受累，NADH大量堆积，造成以下后果：使得乳酸等还原物质的糖异生过程受阻，并由此导致低血糖和高乳酸血症等生化异常；激活枸橼酸一苹果酸穿梭系统，枸橼酸转运出线粒体后在胞浆中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶A，进而合成脂肪酸和脂肪，故NICCD患儿出现肝大(脂肪肝)、高游离脂肪酸和高脂血症等表现；抑制半乳糖代谢酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，导致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白内障等半乳糖血症表现。由此可见，胞浆中NADH的堆积是本病发生发展的关键环节。值得注意的是，大量碳水化合物可进一步加重胞浆NADH的堆积，因此，Saheki最近提出，碳水化合物的摄入是造成本病代谢紊乱的原因。二、Citrin缺陷时，胞浆中的天冬氨酸不足，这种氨基酸不但是合成蛋白质的原料，而且通过与瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而参与尿素合成，因此NICCD患者会有低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症表现。,7,学习交流PPT,高脂血症,瓜氨酸血症,8,学习交流PPT,实验室检查,血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎蛋白明显增高血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高；尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高，亦有报道有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸升高；基因SLC25A13突变分析可以发现异常。,9,学习交流PPT,诊断,新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍，和直接胆红素、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)升高等肝内胆汁淤积表现；高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症，甲胎蛋白可明显高；血串联质谱(MSMS)分析可发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸增高，血游离脂肪酸也增高；尿液GCMS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖血症表现；基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据。,10,学习交流PPT,鉴别诊断,酪氨酸血症I型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但尿液分析以4羟基苯乳酸和4羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1一磷酸半乳糖尿苷酰转移酶或尿苷二磷酸半乳糖4表异构酶活性降低，部分患儿血半乳糖明显增高，而半乳糖一1一磷酸明显减少，提示半乳糖激酶(galactokinase，GALK)缺陷。,11,学习交流PPT,治疗,本病治疗以饮食控制为主。去乳糖奶粉或豆奶粉，强化中链脂肪酸。半乳糖也会加重肝脏负担，应减少摄入。维生素A，D，每周两次，每次1粒。维生素K10毫克，Qd共5天限制碳水化合物或者减少静脉应用甘油和果糖制剂，以免加重NICCD病情，高蛋白质和高脂肪的食物具有改善症状的效果。高血氨：精氨酸、丙酮酸钠和枸橼酸钠肝脏移植治疗。,12,学习交流PPT,预后,一、NICCD患儿的预后有多种可能，大部分患儿可以在1岁左右自愈，其症状缓解机制目前亦不完全清楚，可能与代偿和适应机制发挥作用有关。二、有部分患儿在新生儿期死于严