脂肪性肝病的新概念及其临床意义

脂肪性肝病的新概念及其临床意义,上海第二医科大学附属仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德,历史回顾,80年代前形态学：大泡型、小泡型80年代1999年临床病理学：NASH代谢综合征21世纪生物病理学遗传环境代谢应激相关性疾病与线粒体功能失调相关的细胞分子学及功能基因改变,基本概念,能量稳态失调全身性疾患在肝脏的一种病理过程肝脏三酰甘油含量5%成脂性转化及脂肪异位良性经过但不是静止性病变,FLD命名系统,组织学命名1、脂肪肝（分级）2、脂肪性肝炎（1）分级：坏死炎症活动度（2）分期：纤维化程度临床病因命名酒精胰岛素抵抗(insulinresistance.IR)脂质紊乱药物毒物中毒减重（快速减重/消瘦）全胃肠外营养特发性,酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）病变的特点,ALD（）NAFLD（%）重度肝细胞脂变1565肝小叶炎症8554重度Mallory小体163肝细胞核空泡化776胆小管增生9653纤维化/肝硬化6338纤维化类型星形细胞周围型Fong等2000;Sugimotom等2003,NAFLD与NASH的流行病学,人群NAFLDNASHALT增高223921肝活检15-39%1-32%尸检16-24%2.1-2.4%B超16-23%-CT扫描9.7%-肥胖40-100-2型糖尿病/糖耐量异常20-75-高脂血症20-81-,NAFLD的自然史Matteoni等，1999,132例随访1018年起始组织学随访发生的肝硬化小NASH：NAF(I型）2/49（4%）NAF炎症（II型）0/10（0%）大NASH：NAF气球样变（III型）4/19（21%）NAFMallory小体/纤维化（IV型）14/54（26%）随访10年，发生肝硬化在小NASH为3.4，大NASH为24.7,NAFLD呈慢性进展性经过的关键阶段：NASH,一般人群患病率约2-3%，15-20%的NAFLD发展为NASH，25-30%的NASH发展为肝硬化1/3以上的CC由NASH引起10年内肝病相关病死率为10-12%美国HCC原发病因中CC占29%，NAFLD占13%丹麦：ALD和NAFLD对HCC的危险性分别增加9.5倍和4.5倍50-80%的NASH伴有MS。增加心血管疾病的临床威胁,ASH和NASH的临床特点,ASHNASH年龄不定较高肥胖较少（29%）多见（71%）糖尿病较少（23%）多见（78%）临床症状多见（88%）较少（23%）ALT/AST1不定常见Falck-yeter等2001，Sugimotom等2003,亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性,分类BMI(Kg/m2)相关疾病危险性体重过低o.9,女性0.85股围、腰/股比值（W/T比值）：正常男性55岁股围49.924.47cm，年龄47岁，49.725.16cm，W/T比值则分别为1.720.17、1.640.18腰/高比值（W/Ht）：0.5示中心型肥胖有意义内脏脂肪面积100cm2,内脏脂肪面积与皮内脂肪面积（V/S）比值，V/S4者为内脏型肥胖，4者为皮下脂肪型肥胖超声腹壁脂肪指数（AFI）：男性1.0，女性0.7判定为内脏型肥胖,美国糖尿病协会（ADA）的II型糖尿病诊断标准,FPG126mg/dL或出现症状（多尿、食欲、体重减轻）加上某次血糖200mg/dL或75克OGTT2小时血糖200mg/dL,代谢综合症(metabolicsyndrome),同时存在以胰岛素抵抗（IR)为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病，其基本病理生理特点为与胰岛素信号相关的FA和葡萄糖的生成、转运及代谢改变有关肥胖/超重、VF积聚、高胰岛素血症、IR、高瘦素血症、瘦素抵抗、糖耐量损害、高脂血症、高血压、血小板调节功能不全、内皮功能不全、痛风、铁负荷过多、骨质疏松、多囊卵巢、黑棘皮症、神经内分泌异常（焦虑、抑郁、食欲异常）、BCAA、内源性亮氨酸流出,代谢综合征的诊断,WHO（1999）的工作定义糖耐量减低/空腹血糖异常/糖尿病/胰岛素抵抗（全标准葡萄糖利用率抵于T1/4位点）伴下列2项或2项以上条件血压18.7/12.0Kpa(140/90mmHG)甘油三脂1.7mmol/L;男性30Kg/m2,腰/臀比值男性o.9,女性0.85微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率20g/min；白蛋白/肌酐比值30mg/g,美国NCEPAFPIII成人代谢综合症的诊断标准（2002）,下列3个或3个以上条件（1）腰围：男性102cm，女性88cm（2）TG150mg/dl(1.69mmol/L)（3）HDL-C:男性1（4.3）；2型糖尿病（3.5）Katziu等BAAT系统：BMI28（5.7）；年龄50岁（14.1）；ALT2N（4.6）；血清TG1.7mmol/L（5.0）。BAAT系统5)系统2项异常对NASH的敏感性为80%、特异性为89%其他：瘦素、铁蛋白、环氧还蛋白（thioredoxin,TRX）,血浆氧应激标志物,可参考的标志物GSH、GSSG、GSH合成酶、谷氨酰半胱氨酸合成酶（GCS）、GST、GSH-PX、VitA、胡萝卜素、VitC、SOD、触酶、亚硝基巯醇（S-NO)、TRX、硒、锌、转铁蛋白、LPO、MDA较有意义的标志物GSH/GSSG比值、GST、S-NO、TRX、LPO、MDA,NAFLD的影像学评估,腹壁厚度、内脏脂肪积聚、肝脏脂肪浸润程度影像学特征为非特异性，受糖原积聚、水肿、炎症影响影像学家观察结果的不一致性（inter/intraobservers的差异）诊断向功能状态和代谢水平发展：矫正CT测试管、双能量CT、1HMRI,影像学对FLD的诊断价值（Sanyal等2002）,超声CTMRI敏感性特异性费用,FLD的治疗对策,基本对策改善IR减少氧应激增进肝细胞存活基本治疗伴发疾病/相关危险因素基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动减少二次打击或附加打击药物辅助治疗防治肝内炎症、坏死、纤维化终末期肝病治疗肝移植,基础治疗的意义,适合人群及疾病谱广改善遗传易感性调节适应性反应（adaptation）防御反应（defence）缺陷性反应（defeat）解剖性、退行性、代谢性及心理性相互关联的改变为药物干预创造条件并提高其疗效改善改善肝功能生化指标改善肝组织学提高生命质量费用成本效应,FLD药物干预的现状,戒酒/减肥辅助药抗氧化剂减少肝脏脂质含量胰岛素增敏剂肠道净化剂抗炎症/细胞因子抗肝纤维化,药物干预的合适对象,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常者戒酒1月后仍有临床表现和生化异常者45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者非酒精性脂肪性肝炎（NASH）者隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者,抗氧化剂在FLD治疗的意义,刺激内源性抗氧化物的产生减少ROS的产生调节各种生物分子的氧化还原状态抑制NF-B/TNF表达：抗凋亡、促再生免疫调节：IL-1、IL-6;IL-10调节NO的生物利用性改善能量代谢,临床应用的抗氧化剂,GSH前体药（GSHprodrugs)还原型GSH、S腺苷甲硫氨酸（SAMe)、甜菜碱（betaine)、N乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普罗宁维生素和微量元素VitE、VitC、硒有机化合物（ebselin)、锌抗氧化/脂质过氧化剂熊去氧胆酸（UDCA)、磷脂酰胆碱、水飞蓟素、牛黄酸、L-肉碱、美他多锌、别嘌呤醇、甘露醇、钙通道阻断剂、己酮可可碱（PTX）、二氯乙酸二异丙胺,抗氧化剂的例举(1),熊去氧胆酸（UDCA）减少毒性胆汁酸诱发ROS抑制NOS增加肝细胞GSH率，诱导内源性抗氧化物产生抑制MPT调节细胞内Ca2+水平抗凋亡：细胞色素C及胱天蛋白酶（caspase）3和9的活性抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成减少肝脏脂质含量,抗氧化剂的例举(2),磷脂酰胆碱细胞膜的组成成分抑制乙醇诱致的NO及O2-的产生促进GSH、牛磺酸、半胱氧酸、辅酶A的合成PGS前体抗凋亡：细胞色素C及caspase-3活性，BCL-X(L)表达胰岛细胞保护：膜结合GLUT-2表达、胰岛素合成肝脏和骨骼肌PPARa表达，肝和脂肪细胞生脂基因表达抑制HSC活化,在试验中的抗氧化剂,氧化还原基因（redoxgene)治疗途径重组NOS基因转移抗氧化酶（尤为SOD）基因传递逆转录病毒载体及脱毒酶（GST、触酶）的诱导SOD模拟物（mimetrics)如原卟啉（protoporphyrins)衍生物选择性iNOS抑制L单甲基精氨酸（L-NMMA)酚类抗氧化剂姜黄素（curcumin)抑制NF-B、细胞因子、化学因子、COX2及iNOS抗TNF/胱天蛋白酶抗体抗TNF抗体（infliximab)、z-VAD(caspase样抑制剂）、茵陈蒿汤提取有效成分都角子素（genipin,MPT抑制剂）,减肥药物,减肥不是简单减重，不必力求达理想体重。三项基础治疗的合理实施预期半年左右可减轻5%的体重当预期效果不能实现、BMI30、BMI27伴2个MS成分、基础治疗6个月每月体重0.45kg或体重后迅速回升者，可考虑药物辅助减肥。药物选择食欲抑制剂：西布曲明减少营养物吸收剂：奥利司他在治疗的初4周体重未下降2公斤者，应重新评估治疗方案。,胰岛素增敏剂,药物应用指征内脏型肥胖、NASH伴与IR相关的糖耐量异常、脂代谢紊乱、高血压、血管内皮功能障碍、瘦素抵抗及血液凝固成分改变等表现者，可考虑应用胰岛素增敏剂，以改善IR，纠正代谢紊乱。药物选择INS受体激活剂：二甲双胍（甲福明），可能出现血清乳酸PPAR激动剂：噻唑烷二酮类（TIDS），可能出现肝脏毒性作用经4-6个月治疗后，虽IR可改善，约50%-70%患者转氨酶复常，但组织学脂肪性肝炎仍持续存在。,FLD药物干预的疗效考核,临床改善伴发疾病相关的临床表现生活质量肝功能、氧应激、纤维化及相关生化指标的改善影像学改善：VF积聚与脂肪肝程度组织学的