全国高等教育医学数字规划教材遗传学第15章 肿瘤遗传学.ppt

第十五章肿瘤遗传学(CancerGenetics )，南方医科大学基础医学院医学遗传学教室李亮副教授，肿瘤是一种大种类的疾病，种类超过100种，涉及人体的许多器官和组织恶性肿瘤对人类生命健康造成严重威胁，2020年世界人口80亿人，癌症发病达2000万人肿瘤：在失去正常控制的细胞中形成的新生物中，有85%是癌症，2 %是肉瘤，5 %是淋巴瘤，3 %是白血病，Whatiscancer？ 间叶组织(结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨)、造血组织、脾、淋巴结、上皮细胞、肿瘤发生的危险因素？ 化学致癌剂多环芳烃化合物曲霉病毒乙型肝炎病毒人乳头瘤病毒辐射紫外线电离辐射切尔诺贝利核电站生活方式吸烟、喝酒、地理环境污染遗传因素。 的双曲馀弦值。 的双曲馀弦值。 肿瘤的病因很复杂， etiologicfactorsinancescenancesr : relative contributions tobaccocallohooltityinforectionaccopenvirtionmedicationadditraccoloh a肿瘤遗传学(CancerGenetics )应用遗传学原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传学和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生和遗传关系和肿瘤预防的新途径，并开拓了多学科渗透的新学科。 家族聚集现象发生肿瘤的人种差异肿瘤和遗传染色体异常基因变异，肿瘤“遗传”的证据：肿瘤的家族聚集现象：1 .癌症家族(cancerfamily ) :家族的多个成员患一个几个器官的恶性肿瘤。 g家族： 7代，842人，95人(男性47，女性48 )，113人的癌症(13人多发)，19人的90%恶性神经纤维瘤：3-15%恶性，易患肿瘤的染色体不稳定综合征：染色体不稳定综合征：在一些疾病中，由于DNA修复缺陷，染色体容易断裂，重排易患白血病或其他恶性肿瘤，染色体不稳定综合征的特征和易患肿瘤，多基因遗传的肿瘤：多种肿瘤遗传方式的亲戚发病率高于集体发病率的环境因素和生活习惯是重要的诱发因素，手机辐射引起脑肿瘤的发病风险， 基因变异：癌基因抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤转移基因肿瘤转移抑制基因，第一节染色体异常和肿瘤，大部分肿瘤细胞都有染色体异常，这是癌细胞最重要的特征之一。 染色体被环境中的物理、化学、生物等因素直接或间接损伤是肿瘤发生的基础。 肿瘤染色体异常、肿瘤染色体理论的建议、Boveri1941、肿瘤细胞来源于正常细胞，肿瘤细胞是具有染色体异常缺陷的细胞染色体变异引起正常细胞恶性转化的主要原因，即克隆进化(cloneevolution )主导克隆-干系(stemline ) -众数(modalnumber )非主导克隆-在旁系(sideline )干系(stemline):肿瘤中生长占优势或细胞百分比占多数的细胞系。 最频值(modalnumber ) :干系的染色体数。 旁系(sideline ) :干系以外的非主导细胞系。 起源细胞46，突变因子，同一突变细胞，共性、特性，一，肿瘤染色体数异常，肿瘤细胞多为非整数倍体，其染色体的增加和减少不是随机的，比较常见的是8、9、12和21号染色体的增加和7、22、y染色体的减少。 染色体数目倍增，但通常不是完全的倍数，而是高异性。 例如很多实体性肿瘤的染色体数在34倍之间。 同一肿瘤的所有细胞的染色体异常可以相同(克隆的起源)，也可以不同(克隆的起源)。 但是，大多数肿瘤可以看到1、2个干系(占主导数的克隆)。癌细胞染色体共104条，多为异常染色体，二，肿瘤染色体结构异常，56种人肿瘤中有3152种染色体结构异常，多为非整数倍体和异倍体，有易位、缺失、反复、环状染色体和双着丝染色体等。 结构异常的染色体、标记染色体、特异性、非特异性、结构异常、染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现在某些肿瘤细胞中，称为标记染色体(markerchromosome )。 染色体结构异常的易位、缺失会引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，是癌症发生的重要分子基础。 最重要的特异标记染色体是Ph染色体、14q染色体、Ph染色体的发现及其意义、费城1号染色体、1960年在美国费城首次发现，因此被命名为Ph染色体。 这是比慢性白血病(CML )患者血液中存在的g组小的染色体。 显现带证实了9天和22天的染色体长臂转位的结果，临床意义：作为CML诊断的依据，在约95%的CML病例中存在Ph染色体的预后判断中Ph阴性CML治疗反应差、预后差的早期诊断中Ph染色体比临床症状先出现。 在90%的Burkitt淋巴瘤病例中，发现了手臂长的14号染色体(14q )。 这是8号染色体长臂末端的(8q24 )转座到14号染色体长臂末端(14q32 )，形成了8q-和14q两个异常染色体。14q染色体、一些肿瘤的标记染色体、第二节癌基因、癌基因的发现和癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活机制、癌基因和抑癌基因的发现，最终肿瘤实质上是遗传病，即所有恶性肿瘤都是基因突变的结果这些基因原本是正常细胞的一部分基因，是细胞生长发育所必需的，这些基因在表达时间、表达部位、表达量及表达产物结构等发生异常时，细胞就会无限增殖，引起恶性转化。 癌基因(oncogene )、肿瘤相关基因的最初线索来自鸟类逆转录病毒的研究。 病毒癌基因存在于肿瘤病毒基因组中，是使目标细胞恶性转化的基因。 病毒癌基因(viraloncogene，v-onc )，一、病毒癌基因和细胞癌基因，v-onc的发现：1910年，D.Rous用鸡肉瘤的无细胞提取液接种健康的鸡，结果诱发新的肉瘤，转化因子是逆转录病毒这是第一次实验证明病毒可以致癌。 1966NobelPrize，V-onc的发现： 1970年，Martin等人通过分析野生型RSV和无转化能力的变异株病毒基因的差异，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的特定基因Src相关。 该基因是最初命名的病毒癌基因，V-Src。 之后，相继发现了与肿瘤发生密切相关的病毒癌基因： V-fms、V-mos、V-erbB、V-kit、V-ros、V-yes、V-fps、V-fes、V-abl、V-sis、V-ras 1971年，Duesberg等人发现src缺损不影响RSV的生长和增殖，1975年，Evarmus和Bishop发现src基因存在于正常细胞基因组中，结论癌基因来源于正常细胞，后来称为原癌基因。 原癌基因(protooncogene，c-onc )是一种细胞癌基因，是指与正常细胞内存在的病毒基因序列具有同源性的基因，是指促进细胞生长和增殖，有可能使细胞癌变的基因。 在肿瘤细胞中，原癌基因处于被激活、活跃表达的状态，病毒基因与细胞癌基因的关系：序列非常相同的c-onc中有内含子，v-onc中没有内含子，v-onc虽然没有致癌性，但突然、原癌基因及其功能、生长因子受体、生长因子、信号转导因子、程序性细胞死调节因子、核内转录因子、细胞周期蛋白、癌基因产物、癌基因在细胞内分布、自我分泌或旁分泌刺激细胞增殖、cell、cell、cell、cell 受体血小板生长因子、生长因子类、过度表达、cell、cell、cell、cell、cell、正常表达、cell、cell、sis基因(22q13.1 )、转录、翻译、生长失控、生长因子受体类、cell、受体、生长因子、正常过程异常增殖，erb基因，增殖信号，突变，失活的RAS，GDP，活性的RAS，GTP，细胞CAMP水平变高，导致细胞增殖，细胞CAMP水平降低，细胞增殖停止，信息传达的蛋白类，RAS基因，与膜结合的GTP结合蛋白，生物体内的突变：无法将GTP转化为GDP，细胞持续分裂。 失活的RAS、GDP、活性的RAS、GTP、细胞CAMP水平提高，引起细胞增殖，细胞CAMP水平降低，细胞增殖停止、阻断，相继表达RAS基因、转录因子、引起细胞增殖，CELL、ce myc基因、编码、刺激、CELL CELL、CELL、凋亡调节因子、一些重要的癌基因及其致癌作用、癌基因的激活机制：(1)点突变：将原癌基因癌基因、产生异常基因产物的基因从正常的调控中解放出来而过剩例如，膀胱癌、ras的CD12(GGC-GTC、甘氨酸-缬氨酸)具有转化细胞的特征。 在很多肿瘤中发现了ras，其编码产物p21蛋白是膜信号转导蛋白。 (2)染色体的易位和重排： a .使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。 例如CML:t(9； 22)融合基因bcr-abl，编码蛋白质具有强的酪氨酸酶活性，促进细胞的恶性转化。 癌基因的激活机制：b .使原癌基因与强启动子或增强子结合，引起激活。 例如Burkitt淋巴瘤、t(8； 14 )，8号染色体的c-myc重排在14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在h链基因的强启动子控制下转录活性显着提高，最终导致细胞的恶性变化。 白血病和实体肿瘤中出现的特异性细胞遗传学变化，a，白血病和实体肿瘤中出现的特异性细胞遗传学变化，b，(3)癌基因扩增：原癌基因又由于某种原因而自我扩增，拷贝数增加，产生过剩表达蛋白而癌变。 细胞遗传学检查：肿瘤细胞，特别是胚胎神经组织肿瘤细胞中偶尔可见的双微体(doubleminutes )和染色体上的均染区(homogenouslystainingregion )是原癌基因DNA片段扩增的表现。 例如，在肿瘤细胞中，c-myc能放大几百到几千倍。 癌基因的激活机制：Myc基因的扩增形成双微体，Myc基因的扩增形成均染区，第三节抑瘤基因、抑瘤基因的发现，可以融合含有正常染色体的细胞和肿瘤细胞，抑制肿瘤。 推测正常细胞内含有抑制肿瘤的物质。 抑瘤基因(tumorsuppressorgene ) :正常细胞中存在的调节细胞生长、增殖和分化的基因有抑制肿瘤细胞增殖的作用，又称为抑癌基因和隐性癌基因。 视网膜母细胞瘤的RB基因视网膜母细胞瘤是患者体内的抑癌基因RB基因突变引起的。 两个RB等位基因同时发生突变而发病。 杂质性丧失(Lossofheterozygosity-LOH ) :肿瘤细胞染色体特定区域的杂质性等位基因之一丢失。13q14RB-1、遗传性视网膜母细胞瘤、野生型、突变等位基因、生殖细胞、野生型等位基因发生细胞发生突变基因半合子，野生型等位基因发生细胞发生突变基因纯合子、体细胞变化、分发性视网膜母细胞瘤、野生型等位基因发生第1次体细胞突变， 野生型等位基因发生生物细胞可以成为突变基因的半合子，野生型等位基因发生的第2次体细胞可以成为突变基因的纯合子，基因的异质丧失(Lossofheterozygosity，LOH )、二次突变(打击)学说，SchematicofCellCycle P53在人类50%的肿瘤中存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 P53基因位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白质是核内的磷酸化蛋白质，作为转录因子可以与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保护者：一定的外部刺激，如DNA损伤、应急等会引起细胞内P53蛋白水平的上升，激活一系列下游目标基因的转录，诱导细胞周期g-1期的阻断，诱导细胞凋亡，诱导细胞分化，保护基因组的完整性，抑制肿瘤细胞的生长等“分子警察”P53基因，g，s，G2，m，G0，SchematicofCellCycle，P53蛋白的显性失活机制。 肿瘤转移抑制基因和能抑制肿瘤细胞转移的癌症抑制基因称为肿瘤转移抑制基因(tumormetastasissuppressorgene )。 NM23H家族，一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤，安吉丽娜朱莉的母亲和癌症的斗争在近10年，56岁时去世。 医生指出朱莉有“缺陷”基因BRCA1，大大增加了乳腺癌和卵巢癌的风险。 为了在那里预防可能的风险，她决定接受9周的复杂手术，切除两侧乳腺。 今年2月至4月27日，她的两侧乳腺都被切除了。 现在得乳腺癌的概率从87%下降到5%。 BRCA1基因和乳腺癌，第四节肿瘤发生的遗传学理论，单克隆起源假说和二次突变假说，单克隆起源假说(monoclonaloriginhypesis )，肿瘤细胞是单一突变细胞增殖的单克隆增殖细胞群。 白血病和淋巴瘤的分子水平分析显示，所有肿瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或t细胞受体基因重排，来源于单一起源的b细胞或t细胞。 肿瘤细胞学研究表明，肿瘤的所有细胞都具有相同的标记染色体，证明了恶性细胞的单克隆起源。 根据证明活性和失活的x染色体研究表明，女性肿瘤的癌细胞都具有相同的失活的x染色体，均来源于单一细胞。子宫纤维肌瘤(常见的良性子宫平滑肌瘤)一般研究显示，在G-6-PD混合子女性中，子宫纤