1重症感染、DIC诊断与治疗20121021枣阳讲座-2.ppt

弥散性血管内凝血及严重感染,正常凝血机制,弥散性血管内凝血（Disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身广泛微血栓形成、大量凝血因子消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,DIC的认识历史,1834,1865,1961,1967,2001,首次描述将脑组织注射入动物体内，血管内形成广泛血栓,恶性疾患恶病质患者有弥散性血栓形成的倾向,阐明DIC出血机制消耗性凝血病去纤维蛋白综合征血管内凝血-纤溶综合征,确定了DIC实验室诊断标准,ISTH关于DIC的定义,1986,我国首次提出了DIC的定义和诊断标准,国际血栓与止血学会（ISTH）于2001年对弥散性血管内凝血进行了定义：DIC是不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管体系受损而致，又可导致微血管体系受损，严重损伤可导致多脏器功能衰竭,Taylor,FB,etal.ThrombHaemost2001;86:1327,(Porth,C.M.(2004)EssentialsofPathophysiology)每天计算一次积分值分值5分.提示非显性DIC;1-2天内重复计分值,#各实验室可根据具体情况和需要选择合适的指标并确定本室升高程度的判断标准或界值,显性DIC积分系统（ISTH2001）,中国DIC诊断标准-2001年全国第八届血栓与止血会议标准,1、存在易于引起DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等2、有下列两项以上临床表现多发性出血倾向不易用原发病解释的微循环衰竭或休克多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全抗凝治疗有效,一般诊断标准,3、实验室检查符合下列标准：同时有以下三项以上异常血小板低于100109/L或进行性下降。纤维蛋白原1.5g/L或呈进行性下降，或4.0g/L3P试验阳性或FDP20mg/L或D二聚体水平升高（阳性）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或APTT延长10秒以上。疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子：C及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定,肝病合并DIC的实验室诊断标准,1、血小板50109/L或有两项以上血小板活化产物升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140）2、纤维蛋白原1.0g/L3、血浆因子:C活性50（必备）4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或D-二聚体水平升高,白血病并发DIC实验室诊断标准,1、血小板50109/L或呈进行性下降或血小板活化、代谢产物水平增高。2、血浆纤维蛋白原含量1.8g/L。3、血浆因子:C活性50。4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化。5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或D二聚体水平升高。,基层医院DIC实验室诊断参考标准,同时有下列三项以上异常：1、血小板100109/L或呈进行性下降2、血浆纤维蛋白原含量1.5g/L，或进行性下降3、3P试验阳性或血浆FDP20mg/L4、凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化5、外周血破碎红细胞比例10%6、血沉低于10mm/h,评价,优点规范、标准和科学性强敏感性、特异性高适用范围广缺点某些情况下对实验室检查要求较高，不适用于我国基层医院忽视了临床表现对诊断的重要性,优点强调临床表现的重要性实用性强，适用于我国基层医院强调肝病与白血病在DIC诊断中的特殊性缺点对于非典型、慢性、早期的诊断仍然存在一定难度有待精确量化,中国DIC诊断标准2001,DIC积分系统（ISTH2001）,制定一套既能早期诊断、又兼顾敏感性特异性与准确性、科学性与实用性并存的DIC诊断系统,国内DIC诊断积分方案,DIC诊断流程,2007.5-2010.5我院1300例出凝血指标异常患者分析,分析,恶性肿瘤特别是血液肿瘤诱导的DIC比例升高2001年的诊断标准过于苛刻，容易漏诊新的积分系统对于早期DIC能够较好识别新积分系统的特异性、敏感性有待进一步阐明验证,鉴别诊断,项目DIC重症肝炎微循环衰竭早、多见晚、少见黄疸轻、少见重、极常见肾功能损伤早、多见晚、少见红细胞破坏多见（50%90%）罕见F：C降低正常血小板活化及代谢产物增加多数正常FDP明显增加正常或轻度增加D-dimer增加正常或轻度增加,DIC与重症肝炎的鉴别要点,小结,DIC的诊断必须包括基础疾病、临床表现和实验室依据三方面实验室依据应包括凝血因子消耗和纤溶系统激活两方面的证据动态监测实验室结果和临床观察至关重要单一的实验室指标诊断DIC的价值十分有限，联合应用多个指标可能明显改善DIC的诊断,DIC的主要治疗措施,积极治疗DIC的基础疾病，祛除诱因阻断血管内凝血及继发性纤溶亢进过程恢复正常血小板与血浆凝血因子水平（补充血小板和凝血因子）纠正休克和控制出血抗凝治疗抗纤溶治疗溶栓治疗对症和支持治疗,DIC的治疗,（一）基础疾病治疗,重症感染：主张“重锤出击”、“降阶梯”和“抢先治疗”的抗感染策略和原则病理产科：终止妊娠急性白血病：APL使用ATRA、三氧化二砷“高白”者应采用白细胞单采术或羟基脲将白细胞降至50109/L以内,DIC分期的判定,DIC分期分层治疗,消耗性低凝期充分抗凝基础上补充血小板和凝血因子,弥散性微血栓形成期以抗凝为主不宜单纯补充血小板和凝血因子不宜抑制纤溶,继发性纤溶亢进期补充血小板和凝血因子适量应用抗纤溶药物,早期,中期,晚期,近年来，有人对肝素等抗凝治疗DIC是否有效提出了怀疑Carrigen等认为肝素治疗并不能终止DIC病理过程，降低死亡率，反而有加重出血的可能Mant等47例分析亦认为肝素治疗并不能降低DIC死亡率同济医大血研所抗凝组有效率71.6%非抗凝组有效率41.5%,（二）抗凝治疗,肝素治疗适应证,DIC早期，血液处于高凝血状态血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降明显多发性栓塞现象顽固性休克伴其他循环衰竭的症状和体征，常规抗休克治疗效果不明显,肝素治疗适应证1997年Sharp等提出下列几种疾病并发DIC时，可用肝素治疗：（1）不合血型输血：肝素使用多在实验室结果揭晓之前，这样可预防或减轻急性肾功能衰竭（2）羊水栓塞：DIC可在数分钟之内发生，临床一旦发现，应立即投用肝素，不必等待实验检查结果，以免坐失良机（3）肿瘤扩散转移：DIC多呈慢性持续状态，肝素可使其逆转（4）急性白血病：特别是其中的APL，肝素使用可减轻其出血，如颅内出血等，但宜小剂量并与血小板输注等同时使用，二者单独使用均属相对禁忌（5）败血症：在使用足量、有效抗生素的前提下，肝素治疗可预防DIC的发生、发展，但对此近年有人提出了质疑,（6）感染性流产：及早使用肝素甚有必要，如宫腔有组织残留，肝素可能导致阴道出血，但这是一种合理使用的危险副反应，况且子宫出血的危险性，远远低于全身DIC的严重后果（7）中暑早期给予肝素，可逆转其DIC病程（8）死胎滞留：多为慢性DIC。在宫腔清理之后，肝素治疗有效。如在肝素治疗中自然分娩，则应及时给予适量鱼精蛋白，以防止阴道大出血（9）暴发性紫癜：多与严重链球菌感染有关，使用肝素可减轻组织坏死。在有些病例，如肝素与皮质激素合并使用可取得良效（10）重症病毒性肝炎：长期以来认为大剂量肝素治疗有效，但近来的资料不能证实我们的经验表明，以上所列基本符合实践情况，有较大的参考价值,（1）诱发DIC的原发病已控制或缓解（2）临床上病情改善明显，如出血停止、休克纠正、紫绀消失、尿量大于30ml/小时，有关脏器功能恢复正常（3）PT缩短至接近正常，纤维蛋白原升至1.01.5g/L以上，血小板数逐渐回升或至少不再下降（4）试管法CT超过肝素治疗前2.5倍以上或超过30分钟，或APTT延长超过治疗前1.5倍以上（5）出现肝素过量的其它症状、体征及实验检查异常。（6）AT-活性恢复至80%以上,肝素减量及停药指征,肝素治疗的原则,选择性应用早期应用小剂量：首次标准肝素0.5-1mg/kg，随后每0.5-1mg/kg，根据病情连续使用35d优化给药途径：皮下注射替代静脉注射或持续静脉滴注尽可能使用低分子量肝素,由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，分子量在30006000道尔顿之间优点：（1）抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1（2）较少诱发血小板减少及功能障碍（3）用量较小，对AT-的依赖性较低，且不诱发AT-水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义,低分子量肝素（LMWH）,（4）皮下注射吸收率高达90%，(标准肝素50%)，抗因子a作用可持续24小时(标准肝素0.68小时)，每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便（5）促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利（6）与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少（7）与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子a之活性（8）尚未见引起骨质疏松之报道,其他抗凝及抗血小板药物,（1）复方丹参注射液可单独应用或与肝素联合应用，具有疗效肯定、无须严密血液监护等优点（2）右旋糖酐40有辅助治疗价值（3）AT-III与肝素合用，可减少肝素用量，增强疗效、降低肝素停用后的血栓发生率*AT-III:首剂40-80IU/kg/日,静滴，每天2-3次,逐日递减，维持AT-III活性80-160%，疗程5-7日（4）基因重组水蛭素高致出血风险，尚未开展随机对照临床试验（5）噻氯匹定（ticlopidine）为抗血小板药物，通过稳定血小板膜抑制ADP诱导的血小板聚集,原则：替代治疗应在充分抗凝治疗基础上进行新鲜血浆：是DIC患者较理想的凝血因子的补充制剂，还有助于纠正休克和微循环血小板：PLT低于20109/L或疑重要脏器出血时补充，维持PLT计数大于30-50109/L冷沉淀或纤维蛋白原：有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者输注，维持Fbg含量达到1.0g/L以上凝血酶原复合物：具有容量小的优点，但缺少因子，有发生血栓栓塞风险，应谨慎使用,（三）替代治疗,补充血小板及凝血因子,成分注意事项新鲜全血需加肝素5-10IU/ml新鲜血浆需加肝素5-10IU/ml,凝血因子含量高血小板悬液BPC20109/L或重要脏器出血纤维蛋白原首剂2.0-4.0g，8.0-12.0g/24h，1次/3d,适用于：（1）DIC基础疾病，诱因已控制或去除（2）有明显纤溶亢进，临床及实验证据（3）DIC晚期，继发性纤溶亢进,（四）纤溶抑制药物-不宜作为首选,DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证适应证（1）血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者（2）DIC后期凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者（3）有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者,（五）溶栓治疗,（六）其他治疗手段及进展,1、活化蛋白C（APC）人体内重要的生理性抗凝物质,BernardGR,VincentAL,LaterrePF,etal.Efficacyandsafetyofrecombinanthumanacti-vatedproteinCforseveresepsis.NEnglJMed2001;344:699-709.,增强纤溶,抑制凝血酶形成,抑制炎症因子,活化蛋白C（APC）可以干扰病理过程的发生，抑制DIC的进展,BernardGR,VincentAL,LaterrePF,etal.Efficacyandsafetyofrecombinanthumanacti-vatedproteinCforseveresepsis.NEnglJMed2001;344:699-709.,APC可提高严重败血症患者的存活率,BernardGR,VincentAL,LaterrePF,etal.Efficacyandsafetyofrecombinanthumanacti-vatedproteinCforseveresepsis.NEnglJMed2001;344:699-709.,APC可降低严重败血症患者的D-二聚体含量,美国FDA已批准使用重组APC制剂（xigris）治疗严重败血症降低死亡率24.7%vs30.8%增加出血风险3.5%vs2.0%颅内出血0.3%vs0.1%PLT低于30109/L的DIC患者禁用接受创伤性诊疗前暂停使用，结束后数小时再开始使用由于安全性问题，目前FDA已停止APC在儿科的应用研究,2、抗凝血酶(AT)重要的生理性抗凝物，DIC时水平降低在内皮细胞水平防止损伤及进一步的高凝状态可改善DIC患者的实验室参数，但却不能降低死亡率因此不推荐使用抗凝血酶,3、重组组织因子途径抑制物(TFPI)抑制在DIC凝血启动中起关键作用TF治疗败血症的临床研究中期得出令人期待的结论期未能显示出明显的生存优势,4、重组的活化因子(rFa)有成功治疗与DIC有关严重、顽固出血的个例报道用于DIC治疗的有效性和安全性均不明,小结,治疗DIC的关键是治疗基础疾病或消除诱因在治疗原发病基础上进一步采取分期分层综合治疗原则对于危重非出血DIC患者，推荐使用预防剂量的肝素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞替代治疗制剂的使用应主要依据临床出血症状情况，实验室检测仅作为参考一般而言，抗纤溶治疗和溶栓治疗不作为首选,恶性肿瘤与DIC,50%癌症患者和约90%的转移性肿瘤患者有止血系统的指标异常，9%15%发展为DIC恶性肿瘤并发DIC的发生率虽不如感染性疾病的发生率高，但恶性肿瘤的发病率呈上升趋势,45.