卓乐定针剂

1,激越概念及治疗方案,辉瑞投资有限公司 医药信息沟通专员 卢红旭激越是一个跨疾病分类学诊断的症状群，背后可能是不同的精神障碍,Mohr P, et al. Neuro Endocrinol Lett.2005;26(4):327-35.,精神分裂症,双相情感障碍,痴呆,激越,器质性精神障碍,急性激越存在于多种精神障碍中,激越治疗原则,药物的使用不是为了约束患者；使用的药物最好可以治疗急性兴奋激越状态背后的原发疾病即对症，又对因；药物应该使患者平静下来;,3,如何做到有效控制患者激越症状？,兴奋激越是危急行为快速！哪些因素还会干扰兴奋激越的控制？兴奋激越是精神分裂症的一个症状群，传统分类上，其往往归于其“阳性”症状维度的一部分1；急性激越的病理生理基础，可继发于精神病性症状：如被害妄想、各种幻听2/3兴奋激越和精神病性症状相互影响，前者的加重会导致精神病性症状的恶化，反之亦然；因此，在治疗兴奋激越时最好能够同时控制精神病性症状,4,1. Caine ED. J Clin Psychiatry 2006;67suppl 10: 22-31.2. Angermeyer MC, et al. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;(407):63-7. 3. Falkai P, et al. WorldJ BiolPsychiatry.2005;6(3):132-91.,5,卓乐定针剂剂型特点及药物特性,先进辅料技术 独特水溶性配方,磺丁基-环糊精钠(SBECD),+,卓乐定针剂,甲磺酸齐拉西酮三水合物,原料药,辅料,卓乐定针剂说明书国产齐拉西酮注射液说明书,制作工艺,冻干粉,6,三水合物较无水合物热力学更稳定，保证原料药的稳定性和纯度，更利于临床疗效和安全性,辉瑞公司专利技术,增溶剂：增加药物溶解度,齐拉西酮,注射用水,磺丁基-环糊精钠,7,80mg BID PO,20mg IM,10mg IM,用药后时间(小时),齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL),Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf,药代动力学：快速、强效,肌肉注射齐拉西酮20mg之后1小时的血药浓度范围144-359ng/ml，口服齐拉西酮胶囊80mgbid的峰浓度范围121-326ng/ml,达峰时间短，保证快速起效,血药浓度峰值高，保证治疗有效,8,卓乐定针剂3d数据疗效,提纲,激越症状控制精神病性症状控制针剂使用方法,9,控制激越：15-30min快速起效，2h治疗有效率高,10,有效-BARS评分降低2分首剂2h后有效率：34.2%(2mg) VS 90.2%(20mg)，P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg)，P0.05,30min,Daniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134,*,第一次注射后时间(小时),为期24h，随机、双盲、平行对照研究 伴有急性激越的精神分裂症/分裂情感/双相等精神病患者,治疗激越的疗效与剂量相关：大部分患者可以推荐20mg,11,Lesem MD, et al. J Clin Psychiatry.2001;62(1):12-8.,除去安慰剂效应，10/20mg 注射用甲磺酸齐拉西酮治疗激越有效； 疗效与剂量相关，20mg的疗效好于10mg；,Preval H et al. General Hospital Psychiatry. 2005;27:140-144.,治疗严重激越患者：快速起效，疗效显著,国外急诊自然观察性研究 患者真实世界的病情严重激越患者，包括精神病，酒精及物质滥用物质患者，与关键研究的人群不同 研究目的：观察Zip IM在真实世界中的疗效；,提纲,激越症状控制精神病性症状控制针剂使用方法,13,注射用甲磺酸齐拉西酮早期改善精神病性症状,14,齐拉西酮 20mg 肌注关键研究的事后分析； 早期精神病性症状包括概念紊乱，幻觉，异常思维内容；,与PANSS-EC调整后，早期精神病性症状的改善独立于PANSS-EC（P=0.046),Ofer Agid , et al. Schizophrenia Research 102 (2008) 241248,早期精神病性症状的改善更利于激越症状的控制，从根本来治疗激越,针剂治疗期间阳性症状评分明显降低,意大利一项为期8周，多中心，开放，单臂研究入组为因精神症状加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制针剂起始剂量为10/20mg，最大剂量为40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；,15,各时间点与基线相比，P 0.0001,Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173178,提纲,激越症状控制精神病性症状控制针剂使用方法,16,齐拉西酮7天序贯治疗研究中的用药剂量,17,用药时间,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,约有40%的患者仅需1天的针剂治疗，各有30%的患者需要2天或3天的治疗,平均剂量,每日平均剂量20mg-30mg之间,注射用甲磺酸齐拉西酮临床使用方法,18,临床试验中使用方法：,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173178,Michael P. Wilson ,et al. West J Emerg Med. 2012;13(1):2634.,19,卓乐定针剂胶囊序贯,同一成分不同剂型SGA药物序贯治疗的获益,精神分裂症防治指南：根据既往用药情况使用原有效药物针剂成分有效可预测同一成分口服药的疗效；针剂成分的耐受性可预测同一成分口服药的耐受性；精神分裂症防治指南：建议单一用药，在使用有效药物达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一化学结构的非典型药物。同一成分序贯，病情平稳，不会造成疾病的波动，复发；同一成分的序贯，可节省新药物口服滴定的时间，加快口服起效时间；同一成分序贯，方法简单，易于操作；患者对针剂使用的良好体验，利于增加同一成分口服药物的依从性,20,舒良, 主编. 北京大学医学出版社. 2007.,齐拉西酮针剂与口服剂的衔接,21,齐拉西酮中国说明书（递交SFDA版本）Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15,22,卓乐定针剂安全性数据,注射用甲磺酸齐拉西酮不良反应与2mg接近,23,Lesem MD, et al. J Clin Psychiatry.2001;62(1):12-8.,为期24h，随机、双盲、平行对照研究,齐拉西酮引起运动障碍的比例明显低于氟哌啶醇,P=0.001,P 0.001,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,24,ClinicalT Identifier: NCT00723606,一项为期3天，随机、开放、评定者盲法、可变剂量的多中心研究 IM Zip （n=189），剂量为10-40mg/24h；IM Hal（n=187），剂量为5-20mg/24h,一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,a不良事件分别为：体位性低血压、静坐不能、急性肌张力障碍；1例不良事件原因不明b不良事件分别为：大汗、口干,齐拉西酮治疗中不良事件发生率低于氟哌啶醇,25,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,齐拉西酮组较氟哌啶醇组更少出现EPS,从基线至研究终点的平均评分变化,BAS总评分,MDBS评分,P0.0001,P0.005,BAS: BarnesAkathisia Scale静坐不能量表 MDBS: Movement Disorder Burden Scale运动障碍负担量表,齐拉西酮,氟哌啶醇,26,Brook S, et al. Psychopharmacology(Berl).2005;178(4):514-23.,为期6周、多中心、随机、平行、开放、评分者盲法研究,研究中齐拉西酮对患者的QTc间期无明显影响,针剂治疗结束时QTc间期与基线相比的平均变化,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,QTc间期与基线相比的平均变化,整个研究过程中，没有患者QTc间期500ms,2