材料科学第二章-生物材料

生物医学材料第六届国际生物材料年会对“生物材料”一词所下的定义是:“生物材料是一种植入生命系统内或与生命系统相结合而设计的物质,它与生命体不起药理作用”。这一定义规定了生物材料是指置换或恢复生命组织器官、器件及其功能,与生命体呈生物相容的植入材料。生物医学材料的定义应更广泛一些,与医疗器械相对应,“它指的是一类具有特殊性能、特种功能,用于人类诊断、预防、监护、治疗或缓解疾病以及保健、康复、计划生育领域,而对人体组织、血液不致产生不良影响的材料”。,ProfessorDavidWilliamsEditor-in-ChiefofBiomaterials,生物材料的起源和生物材料科学的发展人类最早应用生物材料的历史可追溯到两千年前中国人及罗马人使用金作为牙科材料。,生物材料的基本要求1）材料无毒，不致癌，不致畸，不引起人体细胞的突变和不良组织反应2）与人体生物相容性好，不引起溶血，凝血，发热，过敏等现象3）具有与天然组织相适应的力学性能4）针对不同的使用目的，具有特定的功能,生物材料科学的发展生物材料这一科学分支到上世纪六十年代末、七十年代初成型，并于1975年成立国际生物材料学会。目前国际大多数著名大学设立与生物材料相关的院系和研究机构，有关生物材料的研究、开发十分活跃，大量的生物材料在临床上用于人工器官、牙科材料、药物控制释放、组织工程等领域，已形成千亿美圆的巨大市场。生物材料科学是化学（特别是高分子化学）、材料科学、生物学、医学等领域的交叉学科。,国内生物材料研究和应用国内生物材料研究和应用相对较晚，但是近年国内对生物材料研究和开发十分重视，生物材料的研究一直是863计划、973计划、国家自然科学基金及各类科技攻关的重点领域。,生物医学材料的分类1按与活体组织作用的方式分类生物惰性材料Bioinertmaterials生物活性材料Bioactivematerials2按材料的属性分类生物医用金属材料Biomedicalmetallicmaterials生物医用高分子材料Biomedicalpolymers生物陶瓷Bioceramics复合生物材料Biomedicalcomposite生物衍生材料biologicallyderivedmaterials,概述生物材料和人工器官统称为材料类医疗器械，约占整个医疗器械产值的一半。近年来全球医疗器械发展较快，以年10的速度递增.全世界：2000年的产值约1700亿美元预计2015年世界市场可达US$3000亿美元，2020年达US$6000亿美元，我国：近10余年来我国生物材料虽然保持高达30%的复合增长率，但2010年市场仅达100亿美元，占世界市场份额仅6.5%，且技术高端的产品和其关键核心技术仍然基本上为外商所控制，70-80%的高技术产品依靠进口。,近10年来在生物材料种各种材料所占比例的变化。由于医用金属及合金材料在耐腐蚀、性能、加工方面的缺陷，在近年来使用量已下降15，而陶瓷、复合材料和天然材料的使用量在不断上升。,主要介入或植入体内生物材料和人工器官的市场需求和现在的使用量。由于受医疗技术普及和广大农村地区生活水平所限制，目前这方面的使用量与需求差距较大。但随着我国经济的发展，对技术含量较高，介入或植入体内的生物材料和人工器官需求会不断增加，将迫使我们要不断消化国外的先进技术，并有一定创新，扩大国内产品的市场占有率。,常用生物材料制品的市场状况。常用生物材料制品由于其技术含量较低，不常被人们重视。但是其市场约占整个医疗器械市场的1/4，占整个生物材料和人工器官市场的1/2。市场需求就是科研和生产的导向，我们应关注其质量的提高和新产品开发。,国内外进展概况一次性输注用具：一次性输注用具包括输液器、输血器、输血袋、输液包装容器、注射器（针）、采血器等。由于目前产大于供，国家药品监督管理局原则上不再批这类产品的生产厂家，除非一些特殊新产品，例如：自毁式注射器等。这类产品大多数采用医用聚氯乙烯等医用高分子材料制备。医用聚氯乙烯的增塑剂邻苯二甲酸二（2-乙基）乙酯（DEHP）近年来在小鼠试验中被证实有致肝癌作用，国际对采用DEHP作为增塑剂的医用聚氯乙烯能否继续在临床使用展开了讨论。虽然目前对这个问题还没有结论，但不少单位（包括企业）都在研究用更安全的小分子或大分子物质替代DEHP作为增塑剂。,开发新的医用聚氯乙烯品种，也有单位研究复合膜来代替聚氯乙烯做输液的包装膜，例如有些企业已采用聚乙烯聚酰胺聚丙烯复合膜制作输液袋。由于一次性输液器的销毁设备在县级及广大农村还没有普及，为了保证使用安全和不污染环境，国家鼓励发展自毁式一次性注射器（常用规格）。同时随着疫苗免疫的品种扩大和使用量增加，适用于疫苗免疫注射的自毁式一次性注射器（特殊规格）需求也在不断增加；而且国际组织（例如WTO、GAVI等）也在推广这类注射器，国际市场也有需求。,一次性使用真空采血管,敷料、人工皮肤和组织工程皮肤敷料和人工皮肤是使用量很大的一种生物材料产品（1）敷料以脱脂棉、无纺布、纤维素、明胶、胶原等传统材料为主。目前针对不同用途，开发在敷料中加入少量药物或生长因子的新品种，这种新敷料可起到一定的辅助治疗作用,人工皮肤主要作用是暂时封闭创面，减少创面裸露引发的并发症，并为随后的皮肤移植提供良好的受体床。异体或异种皮：这是目前最常用的人工皮肤，此类覆盖物粘附性强，具有良好的屏障保护功能、止血性能及减轻疼痛等效果，可广泛用于供皮区，浅度创面及深度切痂创面。异体皮来源有限，存在传播细菌、真菌及病毒性疾病的危险。异种皮主要是辐照消毒的猪皮，但其弹性稍差，表皮易脱落，并且具有抗原性，可引起受体排斥反应，覆盖创面时间有限。最近第三军医大学采用转基因猪皮可使覆盖创面时间延长一倍。,人工合成皮肤：采用高分子化学材料，或加上生物衍生材料，经加工制成各种薄膜、涂膜或喷雾成膜。此类覆盖物具有一定屏障功能，减少创面疼痛，同时可为创面提供一个湿润的环境，有利于上皮再生，多用于断层皮片供皮区及清洁的浅度创面。例如善密特是采用氟橡胶层上加海藻酸钠;Biobrane是一外层为超薄多孔硅胶，内层为尼龙网，两层之间用多肽填充；VWOS是由带孔的透明的粘附性接触层及吸水性敷料层构成。,组织工程皮肤：最理想的修复创面是自体皮移植，但大面积深度烧伤病人常存在严重的皮源不足，目前国际上正采用组织工程技术制备组织工程皮肤，为提供充足皮源和提高烧伤病人生存质量带来了希望。美国FDA已批准四种组织工程皮肤用于临床：Epical、Transcyte、Dermagraft和Apligraft。其中Dermagraft是由PGA/PGL编织的网上种植成纤维细胞经体外培养后形成真皮支架。成纤维细胞可分泌多种细胞外基质蛋白填充于网孔中，并可合成分泌bFGF、IGF-1、2，PDGF等细胞因子。Dermagraft具有较高的生物活性、植入III度切痂创面后，创面基底成纤维细胞、毛细血管内皮细胞浸润较快，抗感染能力较强，不易被蛋白酶溶解。Apligraft是在含有成纤维细胞的胶原凝胶表面种植新生儿角质细胞（表皮细胞），是含有表皮和真皮成分的组织工程皮肤。目前已成功用于慢性溃疡的治疗。但胶原易被胶原酶消化降解，尚不能广泛用于深度烧伤创面。我国组织工程皮肤研究也已取得显著成绩，第四军医大学、上海第二医科大学、第三军医大等单位的产品正在完成临床前研究，即将进入临床研究审批程序。,整形材料和人工乳房随着人民生活水平提高，对整形材料需求也越来越大。常用的整形材料是聚乙烯、聚四氟乙烯和硅橡胶。目前进口整形材料占了国内大部分市场。,人工乳房主要是硅凝胶型人工乳房和盐水型人工乳房。虽然近年来硅凝胶型人工乳房使用量在增大，但美国FDA在1992年对硅凝胶人工乳房的通告并没有撤销，即硅凝胶人工乳房只能用于病理性整形，而不能用于健康人的美容性整形。可是在我国对硅凝胶人工乳房的使用并没有限制，大量的进口产品在近年来涌入国内市场。聚丙烯酰胺水凝胶：由乌克兰进口和我国自行研制的聚丙烯酰胺水凝胶软组织充填材料已在国内市场销售四年，仅乳房充填已达30万例。,奥美定，聚丙烯酰胺水凝胶，俗称人造脂肪，是一种无色透明类似果冻状的液态物质。经国家药监局审批，在我国医疗整形美容界，被作为长期植入人体的软组织填充材料，用于注射隆胸、丰颞（太阳穴部位）、隆颊、隆臀等美容术。聚丙烯酰胺水凝胶是一种化学合成物，构成它的单体有剧毒，而化合物无毒性，但注入到人体内后，可能会分解，产生剧毒。由于能在人体内分解成剧毒单体分子，毒害神经系统，损伤肾脏，对生命循环系统造成伤害，世界卫生组织已将这种物质列为可疑致癌物之一。,奥美定在1999年的12月15日，经过国家的药监局监测认证后比准生产，作为无毒，环保，低排异性的新人造脂肪投入使用，在2000年正式的投入批量生产，在整形美容行业进行了大规模的使用，从简单的隆鼻，丰太阳穴，到大一些的隆胸，丰臀，及各种的软组织凹陷填充。奥美定作为液态的注射材料，见效快，效果明显，成为隆胸最好的材料，在短短时间内，风靡全国。当时认为奥美定作为复合材料，对人体是无毒，相容性极佳。,由于见效快、创伤小、材料可塑性强的特点，奥美定很快被广大“求美者”接受。据不完全统计，1999年底2000年初以后，广东地区共有10万人次接受了注射式丰胸。保守估计全国30万人注射了这种产品。注射了奥美定(或类似奥美定的注射物)后，其中部分胶体物质渗入胸肌内及腋窝，并且该物质会不断地侵入乳房腺体组织，从而导致各种病变。如果一旦出现并发症，约15%的注射物将抽不出来。,国家药品不良反应监测中心数据显示，2002年到2005年11月，他们共收到与注射用聚丙烯酰胺水凝胶有关的不良事件监测报告183份，其中隆乳161例。不良事件的表现包括：炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留等。另据联合早报报道，根据香港整形及整容外科学会的资料，香港最少有53名妇女在过去两年注射聚丙烯酰胺水凝胶隆胸后，出现痛楚变形等状况，最少有6名因出现不良反应最终要将乳房切除。这些女性中，约90%是在中国内地接受的注射。2006年4月30日，国家食品药品监督管理局（以下简称国家药监局）做出决定，撤销聚丙烯酰胺水凝胶（注射用）医疗器械注册证。从即日起全面停止其生产、销售和使用。,六种隆乳材料生物相容性和安全性的比较比较交联透明质酸钠假体(CSHP)、非交联透明质酸钠假体(NCSHP)、甲基纤维素假体(CMCP)、硅凝胶假体(SGP)、亲水性聚丙烯酰胺凝胶假体(HPAGP)、注射用聚丙烯酰胺凝胶(IHPAG)所致机体局部组织反应的强弱程度。SGP作为一种较为成熟的隆乳材料,生物相容性及美容效果均是目前较为理想的材料;CSHP的生物相容性虽较好,但美容效果相对较差,且存在渗漏问题,需对材料进一步改进;IHPAG引起的炎症反应轻微,生物相容性好,具有应用前景,但若注射层次掌握不好,材料易被纤维组织分割,影响美容效果,因此在临床应用中,要熟练掌握注射技巧;NCSHP、CMCP、HPAGP生物相容性及美容效果均较差,且存在严重渗漏,故目前暂不适宜用作隆乳材料。,齿科材料,MetalFreeCeramics,Metal-FreePolymers,verylowwaterabsorptionverylowshrinkagehighwearresistanceexcellentbio-compatabilityhighlustre/glossvaluechameleoneffect,Gold异体骨移植在材料筛选、储存方面相当困难、昂贵,还容易产生免疫排斥反应、感染艾滋病病毒等,失败率更高。同时,异体骨被取代缓慢,新生骨体积偏小。为了克服自体骨和异体骨移植存在的种种问题,人们试图通过天然的或合成途径,取得理想的骨修复材料。,异体骨修复材料：美国异体骨在骨修复材料中占60。我国异体骨修复材料也在临床广泛使用。目前只有山西辐射防护研究院的一个企业取得了国家药品监督管理局医疗器械注册批件。目前北京（301医院、积水潭医院、504医院），成都，广州等地都在组建公司，正在取得合法生产和销售资格。、羟基磷灰石：羟基磷灰石（HA）作为常用的不承重的小块骨缺损修复材料，国内已有多家企业生产。北京意华健公司开发了珊瑚羟基磷灰石骨修复材料，并已进入市场销售和临床使用。,对于一种理想的骨修复材料首先应该具备的特性有:生物相容性:可与骨直接进行化学结合,不阻止骨细胞在其表面的正常活性或干扰其周围骨细胞的自然再生过程,对骨组织的分解吸收具有传导性。机械耐受性:以小梁骨为准,抗压强度应大于5MPa,抗压模量在45100MPa之间。生物降解性:在一定时间内被宿主骨替代,不影响骨组织的修复,无毒副作用。诱导再生性:通过自身或添加骨诱导因素,刺激或诱导骨骼生长。简言之,移植物的生物特性应与自然骨相似。,生物玻璃：由美国Hench教授发明了生物玻璃（Bioglass）。由于生物玻璃表面有一富硅层，易被体液浸润，诱导骨生长，与骨组织结合好，已在临床广泛使用。近年来为进一步提高其强度，化学稳定性，改善脆性，国内中科院光电技术研究所、武汉工业大学等单位进行了不少研究，取得了一些进展，但未开发出产品。国内市场销售的是美国Biomaterial公司生产倍骼生（口腔科用）和骨骼生（骨科用）可降解生物陶瓷：磷酸三钙（TCP）可在体内较快降解，主要用于不承受力的骨缺损修复和制备组织工程支架。磷酸钙骨水泥（CPC）：用特定的磷酸钙盐，以类似水泥固化的常温湿法合成羟基磷灰石。其特点是生物相容性好固化条件温和（37），可预固化成型、注射等多种方式使用，并可用于药物控制释放等。上海瑞邦生物材料公司开发了自固化磷酸钙人工骨，由于有可塑性和自固化特性，可用于牙根管充填、盖髓剂、椎体成形术等。,骨内固定器材：骨内固定器材包括骨钉、骨板、骨针、骨棒、脊柱内固定器材等，通常采用医用不锈钢材料制备。为了进一步提高骨内固定器材的力学性能和耐腐蚀性能，不少品种已采用钛合金制造。国内西北有色研究院，大连大学等单位采用表面喷涂TiO2和TiN层，进一步提高骨钉、骨板的性能，并推出了此类新产品。近十年来可吸收聚合物材料也已用于制备骨内固定器材。聚乳酸及其共聚物最早被用于制备骨固定板、骨钉，并已用于临床。近年来，正在开发一些新型的高分子材料用于制备骨内固定器材。例如商品名为Polyactive是一种由聚环氧乙烷（PEO）和聚对苯二甲酸丁酯（PBT）组成的弹性嵌段共聚物；由己内酯与磷酸乙烯共聚物与聚乳酸共混制备骨固定器材。芬兰制造的百伏BIOFZX（聚乳酸P(L/DL)LA）最早进入国内市场。中科院成都有机所开发的DIKFIX（超高分子量聚乳酸PDLLA）也已进入国内市场。,人工心脏瓣膜近年来人工心脏瓣膜研究主要仍集中在解决机械瓣抗凝血和生物瓣防钙化问题，但没有取得突进破性进展。英国正在用软质的复合材料来制备仿生人工心脏瓣膜。不少国家也在研究组织工程心脏瓣膜，但这些研究还处于实验室阶段。我国每年置换人工心脏瓣膜约1.5万例，其中进口瓣占7080。国内北京思达医用装置公司和兰州飞控集团公司生产侧倾碟瓣。最近，这两个公司和上海久灵医疗器械公司分别开发出双叶机械瓣，正处于临床研究阶段。同时北京佰仁思生物工程公司开发出牛心包瓣和猪心瓣，努力改变我国生物瓣使用量很低（约5）的现象。西南交通大学正在研究通过各向同性碳表面喷涂TiN2和TiO来提高机械瓣的抗凝血性能。,介入器材介入治疗是指在医学影像技术（如X线透视、CT、超声波、核磁共振）引导下，用穿刺针、导丝、导管等精密器械进行治疗和获取病理材料的过程，其核心是以微小的创伤获得与外科手术相似或更好的治疗效果。这一学科的兴起，较少患者痛苦、减少治疗性创伤、提高诊疗水平、较少医疗耗费等开辟了新的途径。如传统临床治疗按大的分类有外科治疗（以手术开刀为主）和内科治疗（以药物治疗为主），介入治疗（有些学者称之为第三治疗学）则涉足了内科和外科治疗的一些领域。近年来介入医学发展很快，介入器材需求量也大增。2001年全球冠心病介入治疗约260万例，美国为89万例。我国冠心病介入治疗发展也很快，在1999年约0.8万例，2000年约1.2万例，2001年约1.6万例。国家863计划、“十五”攻关课题、国家自然科学基金委等都对介入器材的研制给予了大力支持，国内介入器材产品和企业也发展很快。,支架血管支架:1979年Gruentzing进行了世界上首例经皮冠状动脉成形术（PTCA），开创了介入性心脏病学的新纪元。近20年来以PTCA为基础的冠心病介入性治疗技术迅速发展，称为冠心病血管重建治疗的重要手段。2000年全球经皮冠状动脉介入性治疗（PCI）约150万例，仅美国就约80万例，我国约1.5万例。其中冠状动脉支架（CoronaryStent）发展也很快，有Wallstent、Gianturco-Roubin、Palmaz-Schatz、Streaker、Wiktor、Cordis、AVEMicro、Multilink等支架。这些支架都是用医用不锈钢通过雕刻或激光蚀刻制备，在体内以自膨展式、球囊膨展式或扩张固定在血管壁上。虽然PCI治疗取得较好的成果，但PTCA后6个月后再狭窄发生率较高（约30），是介入性治疗面临的重要问题。,近年的研究方向有：药物涂层支架，雷帕霉素药物释放支架已取得较快突破，进入临床研究；放射活性支架，将放射性同位素包被在支架上，处于实验室研究阶段；包被支架，用合成高分子或生物高分子（例如单层聚合纤维蛋白原）包被支架，现处于实验室研究阶段；可降解支架还处于研究阶段。国内已有微创、维科、安泰、东普、先建等多家公司的冠脉支架在临床应用，并且也都在研究药物涂层支架，降低再狭窄率。除冠脉支架外，其他部位的血管支架发展也很快，经皮动脉腔内成形术（PTA）用于治疗髂动脉、肾动脉、腹主动脉、颈动脉、腔静脉、脾静脉等狭窄或闭塞。这类支架由医用不锈钢或形状记忆镍钛合金制备。近年来胸腹主动脉瘤、夹层动脉瘤的支架发展也很快，国内已有2个企业的产品进入临床试用。,管腔支架：管腔支架大多采用镍钛形状记忆合金制备，有自膨式和球囊扩张式两类。主要用于晚期恶性肿瘤引起的胆道狭窄；晚期气管、支气管或纵膈肿瘤引起的呼吸困难的治疗，支气管良性狭窄等；不能手术切除的恶性肿瘤引起的食管瘘及恶性难治性食管狭窄等。目前国产支架占市场的70左右，但国内市场竞争很激烈，较混乱，有碍质量的进一步提高。,眼用生物材料人工晶体：植入人工晶体治疗白内障手术已在国内相当普及，目前手术每年已达4050万例。国内在北京、上海、珠海、郑州、厦门、苏州、安徽健有7个生产企业，可生产一件式和三件式人工晶体硬镜，约占市场的50。目前在国内市场销售的人工晶体软镜有硅凝胶、水凝胶和丙烯酸酯共聚物三种，其中丙烯酸共聚物销量最大。由于软镜可折叠植入，进入眼内后，慢慢展开，术后反应小，损伤小，因此其使用量在逐渐增加。国内珠海、天津、成都正在投入力量准备生产软镜。角膜接触镜：我国每年的使用约500万片角膜接触境，市场基本由国外大公司（例如博士伦、强生等）瓜分。近年来推出的抛弃型角膜接触镜（周戴和月戴）销量在上升。植入眼内矫正近视眼的镜片美国已在2000年批准上市。国内也有少量临床研究。国内企业应关注这类镜片的发展趋向，以便尽早产业化。,人工血管由于血管疾病占人类死亡原因的首位，人工血管的使用量在不断增加。目前用于临床的是大于6mm的人工动脉血管，主要有编织的聚酯血管和膨体聚四氟乙烯血管。目前国内90多是使用进口人工血管。2001年上海胸科医院开发出人工血管。目前，置换小于6mm的动脉血管和静脉血管的人工血管还没有开发成功，临床是采用自体血管进行修复，例如冠状动脉搭桥手术。国际上寄希望于组织工程来解决这一难题。目前组织工程血管还在实验室研究阶段。主要采用两种方法：全生物化组织工程血管和可吸收支架的组织工程血管,（1）全生物化组织工程血管采用内皮细胞（EC）、平滑肌细胞（SMC）及成纤维细胞构建成EC、SMC胶原层，成纤维细胞胶原层。内皮细胞构成最外边的平滑的单细胞层，可作为大分子（如白蛋白）的渗透屏障并能产生vWF因子。但这种全生物化组织工程血管不具有足够的机械张力，不能耐受血流的冲击力。（2）可吸收支架的组织工程血管将内皮细胞和平滑肌细胞种植于纤维蛋白预处理的可吸收支架上，然后植入体内形成一条新生血管。但动物试验发现，在早期易发生动脉瘤性扩张并破裂。,人工胰目前全世界有2亿多糖尿病患者，而且每年以2的速度增长。我国有约三千万患者。人工胰的作用是使糖尿病患者血糖维持在正常水平，防止小血管疾患及其他并发症的发生和发展。人工胰分为机械型和生物型两大类。机械型人工胰机械型人工胰是由葡萄糖传感器、微机和胰岛素注射泵组成。在血糖高时注射一定量的胰岛素。目前正在研究由体外的装量如何变小并智能化而植入体内。,生物型人工胰生物型人工胰有三种装置：动静脉短路装置：将胰岛细胞分散在半透膜之间，体外与循环血液接触；扩散室装置：将胰岛细胞放入聚丙烯等材料制成的管状扩散室内，然后植入体内；微囊化细胞：采用具有半透膜功能的高分子材料制成微囊，并包裹胰岛细胞，再植入体内。目前微囊化细胞技术发展很快，美国、加拿大和德国都处于进行动物试验或少量临床研究阶段。微囊技术研究的焦点主要是微囊的大小和包被材料。加拿大Sun发明了海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠（APA）膜，用于包埋胰岛取得成功。目前的研究焦点集中在尽量减少微囊体积，增加微囊的稳定性，降低微囊化胰岛细胞的免疫反应，使微囊化猪胰岛细胞存活时间延长并提高生物相容性。国内天津医科大学、中科院大连化物所、301医院等单位都进行了相关的基础研究。,人工肝急性和慢性肝衰竭都会造成肝脏的合成、代谢、解毒和排泄功能丧失，其中急性肝衰竭死亡率很高。目前除了肝移植治疗外，也在发展人工肝治疗手段。人工肝分为机械型人工肝和生物型人工肝。机械型人工肝：化学、物理或生化机制除去因肝功能不全而积累在病人血液中的毒性物质。透析及血液灌流（含吸附）是从肝衰竭病人血液中排除毒素的主要方法。但机械型人工肝清除毒素单一，只能起到一定辅助作用，没有新陈代谢功能，不能治疗肝衰竭。,生物型人工肝：近年来随着生物技术和材料学发展，各国都在研究生物型人工肝支持装置。中空纤维反应器人工肝：将大量肝细胞（应不少于1010数量级）放置在中空纤维反应器，保持其活性和生理功能，当血液流过时，通过半透膜避免了免疫排斥作用，又可清除有毒物质，并起到新陈代谢功能。目前设计的反应器类型很多，但都还在实验室研究和少量临床研究阶段。主要的研究方向是肝细胞的来源、肝细胞的组织化培养，以及中空纤维材料的组织相容性和设计、提高装载细胞数量。国内已有多家医院在中空纤维反应器人工肝取得了一定进展，但还只能用于短期治疗，还存在不少需要解决的难题。微囊化肝细胞人工肝：采用海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠（APA）包埋肝细胞（人或猪肝细胞），可提供更多肝细胞，并且其交换面积大，可更好的发挥肝细胞功能。目前采用体外血液灌流和腹腔内移植两种方法。在体外血液灌流中，动脉血直接和微囊肝细胞接触，可提供充足氧气，有利于肝细胞活性维持；也可在不良反应时终止治疗。但由于在体外，带来治疗的不方便，也容易感染。腹腔内移植在动物试验中取得了较好效果，但移植到腹腔内肝细胞的包被微囊随着时间和周围环境的作用会破损，带来安全性问题。,人工肝,人工肾肾脏具有清除血液中代谢废物（如肌酐，尿素，尿酸）和对人体有害的毒物，排除过多的水分，维持盐分的浓度和酸碱平衡等功能。肾功能衰竭使代谢废物不能及时清除而在血液中积蓄，使机体生理环境失去平衡而导致尿毒症，危及生命。目前对严重肾衰竭患者采用肾移植和人工肾治疗。这两种治疗方法要有优缺点，其1015年生存率无显著差异。据不完全统计，我国每年肾移植患者约5万例，人工肾治疗患者约10万例（目前存活的累计数据）。人工肾进行血液净化有以下几种方法：血液透析法，血液过滤法，血液透析过滤法，血浆交换法和血液毒素吸附法。血液透析机又叫人工肾。主要用于急性肾功能衰竭及慢性肾功能衰竭治疗，特别是慢性肾功能衰竭，还可以用于急性中毒和其它一些疾病，如肝性昏迷、肝肾综合症、肝硬化顽固腹水、高尿酸血症、高胆红素血症、严重水和电解质紊乱、酸碱失衡等使用常规疗法无效时，亦可考虑应用血液透析治疗。近几年，随着新技术的发展，由透析基本原理发展的各种治疗模式，已延伸应用于肝衰、胰腺炎、高脂血症、多脏器衰竭等许多病症。血液透析的概念已演化为血液净化。,血液透析法：血液透析法是目前最常用的方法，其主要原理是血液和透析液从透析膜两侧对流通过，靠血液和透析液中物质的浓度差而相互渗透，小分子电解质与化学毒物渗透到透析液中，而细胞及蛋白质大分子仍留在血液中。中空纤维透析器的膜材料有铜氨纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯醋酸乙烯共聚物，聚砜，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯等。其中铜氨纤维素透析器使用量最大，约占60。国内血液透析在大城市已普及。人工肾机器以进口为主，国内已有多家企业进口中空纤维，组装生产透析器。,血液过滤法：血液过滤法的原理类似于人体中的肾小球过滤作用，所用的分离膜是超滤膜。依靠液体压力差，使血液中毒物通过膜过滤除去。由于超滤膜的孔隙大于透析膜，因此能更有效的去除血液中毒素，血液处理率大大提高，治疗时间缩短，而且不易损伤血球和血小板。为了提高疗效，可用血液过滤和血液透析相结合。常用的超滤膜材料有聚砜，醋酸纤维素，聚酰胺，乙烯乙烯醇共聚物等。血浆交换法：当肾脏和肝脏病患者的血液中出现不正常的蛋白质，抗原，抗体，免疫复合物时，可用血浆交换法除掉血液中的有毒血浆，输入健康的血浆。常用的分离膜有醋酸纤维素，聚砜，聚碳酸酯，乙烯乙烯醇共聚物等。近年来，人工肾（包括透析器，分离膜）的研究无重大突破，主要研究目标是小型化，便携化和内植化,从血液过滤的设想到人工肾的发明19世纪中叶，苏格兰化学家格莱姆（ThomasGraham）将涂有蛋清的羊皮纸绷在木箍圈上，内装含有晶体和胶体的溶液，置放在水面上，结果羊皮纸起了一种半透膜的作用，只有晶体物质经羊皮纸扩散到水中。格莱姆将这种现象称为“透析”，并预言他的这一发现将会在医学上得到应用，透析概念也就这样诞生了。1840年，皮雷（Piorry）首先使用“尿毒症”一词，第一次世界大战期间，很多士兵因潮湿和寒冷而患肾炎，又称“战壕性肾炎”,其中相当一部分发展为尿毒症。年轻的德国医生汉斯（Haas）目睹了这一切后，决心找出一种挽救尿素症患者的方法，在阿贝尔试验的基础上，通过了3例病人的透析，体内非氮白氮的有效清除量并不多，但是汉斯的研究却向人们展示了人工肾的前途所在。,30年代后期，27岁的医生考尔夫（Kolff）进入荷兰一所大学医学内科工作，他看着一名22岁的尿毒症患者布郎，因医生束手无策而死去，考尔夫决定设计一台代替肾脏的机器。只能用于急性肾衰竭患者的短期透析，而不能用于需长期透析的慢性肾衰竭病人。1960年美国西雅图市昆需长期透析的慢性肾衰竭病人。1960年美国西雅图市昆顿（Quinton）和斯雷玻纳（Seribner）用两根聚氯乙烯管分别插入桡动脉和头静脉作动静脉分流，可供长期慢性透析之用。在非透析时用一根弯形管连接动静脉分流管即可。动静脉外瘘的使用，初步解决了需长期、反复动静脉插管、置管的难题，给慢性肾衰竭患都带来了生存的希望。有一名工程师靠人工肾生存了11年。纽约退伍军人管理局医院的外科医生布鲁舍（Brescia）将外瘘变成内瘘，去除分流管，直接把桡动脉和邻近的一条静脉进行吻合，建成皮下动静脉瘘管。使用该方法，透析时穿刺针刺入远侧动脉化的静脉中，引出动脉血到透析器，另一穿刺针从近侧同一静脉或邻近的静脉进入体内。动静脉内瘘的建立是透析史上的一个里程碑。使人工肾在临床上得到广泛应用,人工肺人工肺系指用于血气交换，调节血内O2和CO2含量，取代人体肺的装置。该装置亦称氧合器或血气交换器。人工肺和血泵配合构成人工心肺机，主要用于心血管手术时的体外循环。膜式人工肺除用于体外循环外，还可用于急性呼吸衰竭的支持。,人工心脏,医学界权威认为是自世纪年代以来人工心脏技术中的一大飞跃。这一人工心脏如同柚子，其主体是一个以钛和塑料为材料的泵，具有电子控制系统，能够根据身体需要调节泵的速度。但这一装置的缺点是体积过大，几乎无法安装到女性病人的心脏内，也只可能适合的病人。实施手术的研究员表示，该人工心脏尚处于实验阶段，其长期效果有待验证。通常人工心脏通过导管和导线与体外的笨重机器相连，这使病人在手术后行动和生活非常困难。但独立人工心脏不依赖体外的机器工作，它只需要置于体外的小电池块通过皮肤提供电流，而且病人洗澡时可将电池块取下，由人工心脏内部的一块充电电池提供分钟的动力。美国每年有万人死于心脏衰竭，去年有名病人等待心脏移植，但只有一半人如愿，因此开发实用的人工心脏意义重大。,组织工程,组织工程TissueEngineering1987年美国科学基金会在华盛顿举办的生物工程小组会上提出组织工程这个名词,1988年被定义为:“它应用生命科学与工程科学的原理与方法,在可控、可重复条件下,通过哺乳动物、人类(包括患者自身)特定细胞在网络构架的体外培养及体内移植,形成具有特定功能的组织和生物替代物”组织工程作为生物工程的主要内容之一,是继细胞生物学和分子生物学之后,生命科学发展史上又一新的里程碑,标志着医学将走出器官移植的范畴,步入制造组织和器官的新时代,从某种意义上讲,它已成为个国家医学发展水平的标志之一。,组织工程是应用细胞生物学和工程学的原理,研究和开发、修复、改善损伤组织和功能的生物替代物的一门科学。其基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种生物相容性良好并可被机体吸收的生物材料上形成复合物,将细胞-生物材料复合物植入机体组织、器官病损部位,细胞在生物材料逐渐被机体降解吸收的过程中形成新的具有形态和功能的相应组织、器官,达到修复创伤和重建功能的目的。,组织工程的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维空间复合体。这一三维的空间结构为细胞提供了获取营养、气体交换、排泄废物和生长代谢的场所,也是形成新的具有形态和功能的组织、器官的物质基础。这与传统的二维结构(如细胞培养)有着本质的区别。其最大的优点在于:形成具有生命力的活体组织,对病损组织进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代;可取最少量的组织细胞(甚至可用组织穿刺的方法获得),经体外培养扩增后,来修复大块的组织缺损,达到无损伤修复创伤和真正意义上的功能重建;可按组织、器官缺损情况任意塑型,达到完美的形态修复。,组织工程提出的历史背景1现代外科的发展已使人类替换病损组织的梦想成为现实。替换物包括异种、同种异体以及自体组织和人工合成物质,但这些替代物由于种种问题而不能满足临床需要。不足：异种组织引起的相当快速的排斥反应;同种异体移植尽管在形态方面与自体移植相似,在术后早期可被宿主短时间接受,但排斥反应不可避免,且组织器官的来源有限;自体组织移植会造成供区损伤以及所能供给组织的局限性;人工合成物质植入后所引起的异物反应,继发感染及裸露等这些都迫使科学家们寻求新的、更为理想的组织替代物。,2早在本世纪50年代,市场上可应用的营养素(nutrients)和酶可将组织离解为有功能的细胞成份,从而开始体外细胞培养的研究。细胞工程(CellularEngineering)的诞生使大规模细胞培养成为可能。进入80年代以后,随着组织类型培养技术(culturetechniques)的普及,对体外细胞间的相互作用进行了研究,并预示了重建有功能的组织的到来。,组织工程的研究现状组织工程一经提出,引起了世界范围的关注。在美国,从1988年起,就由国家科学基金会(TheNationalScienceFoundation),以研究基金和资助方式建立一系列实验室。日本也发展相应的研究。1989年在全美力学工程学会(TheAmericanSocietyofMechanicalEngineers)的冬季年会上,日、美两国还就组织工程举行了专题讨论会。到目前为止,关于组织工程方面的研究主要包括下面三方面内容:细胞外基质替代物的开发;种子细胞性质的研究;组织工程化组织(tissueengineeredtissue)对各种病损组织替代的研究。,目前,美国已有相当数量的研究机构(包括NASA、DOE、NIH等),许多相关大学(包括MIT、HMS、GIT、UCSD、UMAS等)以及许多公司(如Sandoz、Organogenesis、AdvancedTissue等)参与了组织工程研究,发展迅猛,在许多方面取得了重大进展。软骨、骨、肌腱等组织再生的成功,已展示了它广阔的发展前景;血管、气管等复合组织的再生,标志着组织工程已由单一组织再生向复合组织预制迈出了重大一步,而在胰腺、肝脏等组织再生研究中取得的突破性进展,更向人们展示了人类有能力再生具有复杂组织结构和生理功能的器官。随着组织工程研究的不断深入和发展,它必将给生命科学带来革命性变化。,1种子细胞的研究种子细胞是组织工程的基本要素。某些种子细胞在体外培养过程中,经过一段时间后,细胞极易老化,从而丧失分泌基质的功能,因而难以从少量的组织经体外分离培养获得大量的组织细胞。因此,如何防止细胞功能老化和寻求广泛的细胞来源,是组织工程研究中首先需要解决的关键问题。胚胎干细胞、组织特异干细胞和同种异体细胞系的研究,以及采用细胞生长因子和断粒酶来调节和延缓细胞功能老化的研究,将是建立组织工程化组织种子细胞来源的有益的探索。,2生物可降解材料的研究生物可降解材料在组织工程研究中起着非常重要的作用,以组织工程为应用目的的生物材料应符合以下要求:表面能使细胞粘附并生长;植入体内后,高分子材料及其降解产物不会引起炎症及毒副作用;材料能加工成三维结构;为了保证细胞-高分子反应能大面积进行,并提供细胞外再生的足够空间,且在体外人工培养时有最小的扩散,材料孔隙率不得低于90%;在完成组织再生后高分子能立即被机体吸收;高分子支架的降解速率应控制在与不同组织细胞再生速度相匹配。,用于组织工程支架的材料通常是可降解的,因为支架往往只起暂时作用,最终还是希望它能降解并被人体排泄掉。许多天然和人工合成的材料都可被用来制备组织工程支架。胶原胶原是哺乳动物体内结缔组织的主要成分,结缔组织的强度和韧性主要依靠它来维持,这包括关节软骨、肌腱、韧带、皮肤、血管等。胶原纤维由胶原蛋白构成。胶原蛋白的结构有多种类型,依发现时间顺序依次称为型、型、型、型、型等胶原。其中型胶原存在于真皮、骨、韧带、肌腱等组织,最易得到,是应用最多的一种胶原。胶原可以从牛皮中提取,可用于组织工程化皮肤和软骨。胶原的缺点是价格较高,力学性能较差,需交联后使用,而且不能在40以上条件处理,否则会变性。,壳聚糖壳聚糖是甲壳素脱乙酰化的产物,为明显碱性的天然多糖。在自然中的存在量大,易于获得,经改性后可用于组织工程化皮肤等。,透明质酸,聚丙交酯由于其单体乳酸分子具有手性碳原子,所以聚丙交酯有L型、D型、DL型和DL-L型等几种旋光异构体。其中L型聚丙交酯(poly(L-lactide),PLLA)和D型聚丙交酯(poly(D-actide),PDLA)为结晶型的,而DL型聚丙交酯和DL-L型聚丙交酯一般为无定型的。PLLA是线性高聚物,熔点Tm在178左右,玻璃化转变温度Tg约为60,溶解性好,拉伸模量为2.7GPa,强度大,能用于承载部位,但完全降解大约要两年或更长时间。PLLA的延展性差,作为支架材料的PLLA,其硬度较大,不适于作软组织的组织工程支架材料。,聚乙交酯PGA为最简单的一种聚-羟基酯,早先用于可吸收缝线,PGA无纺织物是较早用于组织工程支架的合成可降解聚合物材料。PGA力学性能强于PLLA,降解迅速,两个月即可完全失去强度。PGA为结晶性聚合物,Tg在39上下,熔点较PLLA高,在227左右。只有少量溶剂对PGA可以溶解,所以一般采用熔融法加工。聚-己内酯(Poly(-caprolactone)PCL)聚-己内酯是-己内酯开环聚合的高结晶型聚合物,具有超低玻璃化温度(-62左右)和低熔点(57左右),室温下呈橡胶态,可用于软组织的支架材料。,共聚物合成材料区别于天然材料的优点之一是可以利用其组分进行性能的调节,共聚和共混是常用的方法。不同比例的-羟基共聚酯,如PLGA5050、PLGA7525、PLGA8515、PLGA9010,降解速率、力学性能以及Tm和Tg均介于PLA与PGA之间,溶解性也有提高。另外,-己内酯与丙交酯的嵌段或无规共聚物(PLLA-co-PCL),可改善丙交酯均聚物的柔顺性。调节共聚单体的比例可获得所需要的力学性能,共聚物比均聚物的应用价值更高。,组织工程中生物可降解高分子细胞外基质骨架制备技术,纤维网粒子沥出技术熔融成型高压成型聚合物微球聚集高分子溶液相分离冷冻干燥技术,3组织工程化组织的构建首先必须解决在具有免疫功能的动物体内构建组织并修复组织缺损,掌握组织、器官形成的过程和规律以及调控这一过程和规律的方法和技术,为进一步临床应用提供理论依据和参数。组织工程是一个规模宏大的世纪项目,涉及生命科学、材料科学以及诸多相关学科。根据目前国内的条件,全方位的开展研究和试图全面发展是缺乏科学依据的。因此,必须遵循科学发展的客观规律,由浅入深,有点到面,步步深入,充分利用和发挥国内在相关研究方面的优势,“有所为,有所不为”,以目前组织工程研究中存在的制约组织工程发展的关键问题为主要突破方向,选择已具备相当研究基础、具有临床应用条件的内容为主要突破口,形成我国组织工程研究的优势和特色,抢占国际制高点,为我国下个世纪初在组织工程领域赶超国际先进水平奠定基础。,多孔支架在组织工程中的应用组织工程出现十余年,已有大量的支架用于修复骨、软骨、皮肤、肌腱、神经、血管、肝脏、胰腺等各种组织和器官。其中以骨和软骨的研究最多,以皮肤的研究最成功。人工皮肤的成功研制使人们看到了组织工程的巨大潜力,其他的组织如肌键、血管、肝脏等的研究也已取得了初步成果,尽管除皮肤外的大量实验还都停留在人体外,但众多动物实验所显示的成果表明利用高分子材料支架培养细胞来修复人体器官的缺损是极为可能也是很有前途的。,药物控制释放系统(Drugdeliverysystem,DDS),Oraldelivery,Transdermaldelivery,Polymericimplants(Specificsites),Pulmonarydelivery,Injectiondelivery,Intravenousdelivery,全球释药系统市场（单位：亿美元）,药物传递途径口服传递小分子口服给药已是最普遍的药物传递方法,然而口服传递系统不仅要保护药物避免与蛋白酶反应,还要具有穿透、增强传递的作用,并使药物维持长期的稳定释放率。应用于人体的药物口服传递方法需达到足够高的生物效应、重复性和相容性标准。,结肠传递结肠药物传递已被应用于治疗有关结肠病症,如结肠癌、溃疡性结肠炎和回肠末端炎症等。结肠中的蛋白酶类水平比其它消化道低得多,为此合成了进入结肠前不会在肠中降解的靶向结肠的药物聚合物,例如构建能由酶催化、交联偶氮芳香族的可降解聚合物。偶氮还原酶通常只在结肠部位有高浓度,可在结肠降解聚合物,并使聚合物携带的药物逸出。,吸入传递药物吸入技术主要应用于肺病治疗,其它疾病治疗也可通过此传递途径。吸入传递的优点包括:起始作用迅速;可预测治疗反应;增强生物活性;靶向传递;安全;高效。肺部传递早已被应用作为哮喘和Dnose囊纤维化等呼吸疾病的治疗方法。在充满肺泡的肺部深处传递药物,具有表面积大、组织层薄以及蛋白水解酶的含量有限等优点。目前大多数液态药剂的肺吸入传递系统含有氯氟碳(CFC)推进剂等对环境和人体有害的化学物质,并缺乏有效性和可重复性,传递到肺部的药物不到10%,并需重复传递。,透皮传递皮肤对于大多数药物是个难以通透的屏障,然而小的亲脂性药物却能以极低的通量穿过皮肤,这为那些有损肝脏的口服药物提供了新的传递途径。现已发展出不同的药物输送贴片分别能够使药物传递延长17d,例如经透皮尼古丁贴片方法治疗与接受安慰剂的病人相比,戒掉烟的病人超过了4倍,现已有超过70万的美国烟民因此而戒烟;每年有130万美国人正在使用雌二醇透皮贴片,与口服药剂相比不会损害肝脏;透皮传递可乐宁,芬太尼和硝酸甘油贴片的不良反应也比常规口服给药形式少。,Transportprocessesintransdermaldrugdelivery.,氮酮透皮增强剂具有改善传递药物的潜力。使用氮酮和N2烷基氮酮类似物与角质层相互作用,能改变皮肤的防护性能。其作用机制是氮酮可在角质层内破坏神经酰胺2胆固醇或胆固醇2胆固醇之间的相互作用。,鼻腔传递鼻孔是传统的大分子药物传递入口,口服药物的吸收太低时可选用鼻腔传递途径,改进药物鼻腔传递的策略包括:合成更稳定亲脂类似物;使用多肽酶和蛋白酶抑制剂;应用吸收增强剂;使用不同传递方法,如喷雾、滴剂和粘性试剂。,眼睛传递眼睛也是重要的连续传递药物的位点。采用乙基乙烯乙酸酯聚合物控制释放系统,能够在一周内缓慢释放出芸香碱来治疗青光眼,这种芸香碱传递系统被植入结膜。然而大多数病人并不喜欢眼中有异物,所以能因pH或者温度变化而在眼中凝胶的滴眼药是值得研究的领域。许多眼科疾病例如黄斑退化以及因糖尿病引起的视网膜病都位于眼球的后部,如能发明可靶向那些区域的传递系统有极大的应用潜力。Vitrasert聚合系统能在玻璃质中缓慢传递药物,尽管未能直接传递到眼球后部位置,但对治疗AIDS病人的巨细胞病毒视网膜炎非常有用。,Druglevelsinthebloodwith(a)traditionaldrugdosingand(b)controlled-deliverydosing.,新型药物传递系统的优点包括:在治疗允许范围内维持药物水平。(2)减少靶向传递对特定细胞或组织的伤害。(3)减少所需的药物种类。(4)降低用药剂量,减少药物副反应。(5)促进半衰期较短药剂的给药(如蛋白质、多肽)但药物传递系统的发展尚有亟待改进之处:传递系统的材料及其分解产物存在的毒性和使用安全性问题。(2)由系统本身或嵌入方法所引起的不适。(3)传递系统或使用的微传递胶囊价格昂贵。,药物传递按其功能特点大致可分为三种类型。1聚合体-药物传递系统药物聚合体系统的传递机制为:药物从系统中扩散。通过化学或酶反应导致系统降解。系统渗透和膨胀产生溶解作用。,药物使用聚合体系统,方法之一是药物被包裹在坚固的聚合物内,然后被注入或移植到体内。早期系统使用不可降解的聚合物,药物依靠膜调控渗透,例如硅橡胶可在长时间内不断释放小分子亲脂性药物,如可在体内缓慢释放长达5年以硅胶胶囊包裹的避孕药物Norplant。然而这种方法不能传递离子型或是Mr超过400的药物,因为此类药物不能通过聚合物渗透出来。为解决这个问题,药物以高浓度嵌入有许多可与外界连接的多聚微孔的基质系统中,药物能通过这些微孔缓慢释放。最初的研究是利用乙烯乙烯基乙酸共聚物或不同种类的水凝胶作为聚合模型,其后发展出生物可降解的材料(如乳酸、葡萄糖酸共聚物)。可降解的聚合体系统与微孔渗透的系统一样能调控药物释放,这为体内