抗血栓药

,药物化学,第十二章 抗血栓药,antithrombotic drugs,掌握抗血栓药的分类及代表药物；华法林钠和氯吡格雷的化学结构、理化性质、代谢特征、合成方法、药理特点和用途。熟悉奥扎格雷、西洛他唑、噻氯匹定、替罗非班和利伐沙班的化学结构、化学特性和用途；阿司匹林作为抗血小板药的作用机制。了解抗血栓药物的发展方向，各类凝血因子的作用功能以及溶血栓药物的结构特点。,学习目标,血栓性疾病（thrombotic diseases）,血栓是指流动的血液成分在血管或心脏内膜上形成的病理性非匀质性的凝块或沉积物。在结构上系由血管内激活的血小板（platelet）和稳定血小板聚集的纤维蛋白组成。血栓性疾病是由血栓形成导致血管狭窄和闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发的各类机能障碍性疾病的统称根据作用靶点及作用机制的不同，抗血栓药物可以分为三大类：抗凝血药物、抗血小板药物和溶栓药物。,抗血栓药物的分类,抗凝血药物香豆素类抗凝药肝素类抗凝药凝血酶抑制剂凝血因子a抑制剂抗血小板药血栓素TXA2合成抑制剂磷酸二酯酶抑制剂血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂糖蛋白GPb/a受体拮抗剂溶栓药,香豆素类抗凝药,第一节 抗凝血药,肝素类抗凝药,凝血因子a抑制剂,凝血酶抑制剂,主要凝血因子及其功能,一、香豆素类抗凝药物,香豆素类抗凝血药物是一类含4-羟基香豆素基本结构的药物，口服有效，体外无抗凝作用。化学结构均与维生素K相似。通过抑制维生素K环氧还原酶，阻止维生素K由环氧型向氢醌型转变，从而影响凝血因子、的活性。,华法林钠（warfarin sodium）,化学名为3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐（4-hydroxy-3-(3-oxo-1- phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one sodium salt），又名华法林、苄丙酮香豆素。本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。,华法林 代谢特征,本品口服吸收完全，生物利用度近100%，血浆蛋白结合率约为99.5%，服后1218小时起效，2436小时作用达到高峰，静注和加大剂量均不能加速其作用。本品结构中含有一个手性碳，S构型异构体的抗凝活性是R构型异构体的4倍，药用其外消旋体。本品在体内的代谢因构型不同而有所区别。本品主要经肝脏CYP450酶代谢，故能够抑制CYP活性的药物，均可使本品的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用加强，因此，使用本品时应注意其与其他药物的相互作用。,华法林 制备,本品以水杨酸甲酯与醋酐为原料，进行酰化反应后得到邻乙酰氧基苯甲酸甲酯，之后在碱性条件下环合得到4-羟基香豆素钠，经盐酸酸化后与苯丁烯酮缩合制得。,华法林 药理及临床应用,本品主要用于治疗血栓塞性疾病，如血栓塞性脉管炎、肺栓塞。本品还可用于心脏外科手术后防止血栓形成，或心肌梗死的辅助用药。本品易通过胎盘导致畸胎及胎儿中枢神经系统异常，流产及死胎率高达17%，妊娠期妇女禁用。,抗凝血药物治疗前应对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估，寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点，确定个体化的抗凝强度并在治疗过程中实时监测，以便调整方案。抗凝强度常用国际标准化比值（international normalized ratio, INR）表示。在欧美，房颤患者在接受华法林抗凝血治疗时，应保持INR在2.03.0之间。但由于亚洲人华法林肝脏代谢酶活性与西方人存在着显著差异，剂量应该适当调低，国内房颤患者在接受华法林治疗时，INR一般控制在1.62.5。,知识链接国际标准化比值,二、肝素类抗凝药物,肝素（heparin）广泛分布于哺乳动物组织和体液中，是一种D-葡萄糖、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的多糖硫酸酯。相对分子量500030000。本品主要通过激活抗凝酶（antithrombin ，AT）实现抗凝血作用，是间接的凝血因子抑制剂。本品口服无效，需通过深部皮下或者静脉给药。输血时，可用作抗凝剂，临床上常用于防止血栓形成。,三、凝血酶抑制剂,常用的小分子凝血酶抑制剂,凝血酶原（，prothrombin）是含582氨基酸残基的酶原，被因子Xa在Arg-Thr及Arg-Ile处切开，切除N端274个氨基酸残基，余下308个氨基酸残基分成A、B两条肽链，由一个二硫键相连，即为凝血酶（thrombin）。凝血酶原肽链的N末端含有10个-羧基谷氨酸残基，相邻的羧基可与Ca2+形成复合体。同时，Ca2+又可与磷脂中磷酸基结合，磷脂胶粒与Xa和底物（凝血酶原）之间借Ca2+作为桥相连在一起，Xa将凝血酶原水解为凝血酶。,知识链接凝血酶,阿加曲班（argatroban）,化学名为（2R,4R）-4-甲基-1-N-2-（R,S）-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基-2-哌啶羧酸（(2R,4R)-4-methyl-1-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl-L-arginyl-2-piperidinecarboxylic acid)，又名诺保思泰。,阿加曲班 结构特征与用途,本品化学结构中包含精氨酸、哌啶和喹啉的三脚架结构，与凝血酶的活性部位形成立体型的结合，可逆性地阻断凝血酶的催化位点和非极性区，从而阻止凝血酶在血栓形成过程中发挥作用。本品临床主要用于改善慢性动脉闭塞症患者的四肢溃疡、静息痛以及冷感等，还可用于治疗外周血栓病和急性脑卒中。需静脉注射给药。,水蛭素（hirudin）是迄今为止所发现的最强的凝血酶特异性抑制剂。是从医用水蛭的唾液腺中分离得到的一个由65个氨基酸组成的多肽。临床上用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成。目前通过DNA重组技术已获得重组水蛭素来匹芦定（lepirudin）、地西芦定（desirudin）等。,知识链接水蛭素,四、凝血因子Xa抑制剂,近年上市的凝血因子Xa抑制剂,利伐沙班（rivaroxaban）,化学名为5-氯-N-（5S）-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩羧酰胺（5-Chloro-N-(5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5- yl)methyl)thiophene-2-carboxamide），又名拜瑞妥。,利伐沙班 代谢与临床用途,本品吸收迅速，服用后24小时达到最大浓度（Cmax）。本品通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢，吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。在用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中通过肾脏主动分泌的方式排泄。本品不需要抗凝血酶III参与，可高度选择性和可竞争性地直接拮抗游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性。本品临床用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓（VTE）形成。,案例：某患者因膝关节置换手术需服用利伐沙班，医嘱不可以与唑类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂合用。试说明可能原因。,案 例,分析：大多数唑类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂均为CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，而利伐沙班通过CYP3A4途径代谢，并是P-gp 的底物，当与CYP3A4和P-gp抑制剂合用时，可显著提高药效，可能导致出血风险升高。因此临床上不建议将利伐沙班与酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂合用。,分 析,血栓素TXA2合成抑制剂,第二节 抗血小板药物,磷酸二酯酶抑制剂,血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂,糖蛋白GPb/a受体拮抗剂,环氧酶抑制剂通过抑制环氧酶的活性，阻止花生四烯酸的代谢，最终使TXA2的生成量减少，从而预防血栓性疾病的发生。用于抗血小板聚集的环氧酶抑制剂主要包括阿司匹林（aspirin）和吲哚美辛（indomethacin）等。阿司匹林作为抗血小板药时每日一次，每次40120mg。对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病效果肯定。,一、血栓素TXA2合成抑制剂,（一）环加氧酶抑制剂,前列腺素PGH2是花生四烯酸代谢的不稳定中间产物，可在血栓素合成酶的作用下很快转化为最终代谢产物TXA2，而抑制血栓素合成酶可以高效、特异性地减少TXA2的生成，从而起到抗血小板的作用，代表药物为奥扎格雷（ozagrel）。,（二）血栓素合成酶抑制剂,化学名为反式-3-4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基-2-丙烯酸（(E)-3-(4-(1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl)-2-propenoic acid）。本品为白色或类白色结晶性粉末，mp.221226。在甲醇、水中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。,奥扎格雷 (ozagrel),奥扎格雷代谢及临床用途,本品注射剂（40mg/2ml）单次静脉注射后，在血液中的清除较快，连续静脉注射后，2小时达到稳定血药浓度。本品在血液中除游离形式外，还有-氧化体和还原体。停药24小时，几乎全部药物经尿排出体外，代谢物几乎没有药理活性。本品主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，还可改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛状态机伴发的脑缺血症状。本品与其他抑制血小板功能的药物有协同作用，合用时本品剂量应酌减。,二、磷酸二酯酶抑制剂,血小板的聚集功能受到生物体内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的反向调节，高浓度的cAMP可以有效抑制血小板聚集，同时还可以减少血小板内TXA2的生成量并使ADP及5-羟色胺释放减少，从而阻止血栓的发生。磷酸二酯酶抑制剂通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解，提高血小板及血管平滑肌内cAMP浓度，抑制血小板聚集，防止血栓发生。代表药物有西洛他唑（cilostazol）、双嘧达莫（dipyridamole）等。,化学名为6-4-（1-环己基-1H-四唑-5-基）-丁氧-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮（6-4-(1-cyclohexl- 1H-tetrazol-5-yl)butoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone）。本品为白色至微黄白色的结晶或结晶性粉末。在甲醇、乙醇或乙腈中不溶，在水中几乎不溶。mp.158162。,西洛他唑 (cilostazol),西洛他唑代谢及药理作用,本品口服吸收有效，血浆蛋白结合率为95%，血药浓度达到峰值时间为3小时，半衰期约为18小时。本品代谢产物主要为环氧化物和环羟化物，环氧化物的活性为原药的34倍，主要通过粪便排出。本品通过抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶的活性来抑制血小板聚集，且有扩张血管作用。本品对血小板聚集的抑制作用是可逆的，停药后迅速恢复，主要用于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛、冷感和间歇性跛行等缺血性症状。,案例：目前临床上多使用含阿司匹林75mg和双嘧达莫25mg的复方阿司匹林双嘧达莫片，试分析阿司匹林与双嘧达莫联合用药的优点。 分析：阿司匹林在抑制环氧化酶的同时也会影响前列素PGI2的合成，当大剂量使用阿司匹林时，因其专一性不强，TXA2和PGI2生成量均减少，而后者是强有力的血小板聚集抑制剂。双嘧达莫可以增加人体内的内源性PGI2的浓度，因此，两者的联合用药可以取得比单一用药更好的抗血小板效果。,案 例,三、血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂,上市或处于临床的P2Y12拮抗剂,氯吡格雷 (clopidogrel),化学名为（S）-（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5（4H）-乙酸甲酯（(S)-(2-chloro- phenyl)-6,7-dihydrothieno3,2-cpyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester）。本品为无色油状物，有一个手性碳原子，为S构型，临床药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，mp.183187。在水、甲醇、乙醇及冰醋酸中溶解，在丙酮或三氯甲烷中极微溶。,氯吡格雷代谢,本品无体外活性，为前药。口服后经CYP450酶系转化，再经水解形成噻吩环开环的活性代谢物。活性代谢物的巯基可与血小板ADP受体中的半胱氨酸残基形成二硫键，拮抗血小板ADP受体，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面糖蛋白GPb/a受体的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。本品主要由肝脏代谢，血中主要代谢产物是其羧酸盐衍生物，占血浆中药物相关化合物的85%。,氯吡格雷合成路线,本品的合成是用2-（2-噻吩基）乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合，所得产物在碱性下与（RS）-2-氯-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯反应得到消旋氯吡格雷，再用（）-樟脑-10-磺酸拆分即得S-型异构体。,四、糖蛋白GPb/a受体拮抗剂,糖蛋白GPb/a受体位于血小板表面，是调控血小板聚集的最终途径。GPb/a受体拮抗剂主要分为肽类和小分子非肽类拮抗剂。用于临床的肽类药物主要包括单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）和依替巴肽（eptifibatide）。小分子非肽类药物有拟RGD分子结构的替罗非班 (tirofiban)。近年来，有一系列的GPb/a受体拮抗剂相继进入临床评价，包括珍米罗非班（xemilofiban），奥波非班（orbofiban），洛曲非班（lotrafiban），以及罗西非班（roxifiban）等，但尚未应用于临床。,替罗非班 (tirofiban),化学名为N-（正丁基磺酰基）-O-4-（4-哌啶基）丁基-L-酪氨酸（N-(butyl sulfony