海南大学药物合成重排反应课程PPT课件VIP

.,1,药物合成反应,.,2,第7章重排反应,RearrangementReaction,不可能只存在於蠢人的字典里,.,3,上课开始：让学生身体做正、紧闭双眼，无思无想，让脑子一片空白30秒，排除一切杂念。然后睁开双眼，认真听讲。,随心所欲的“分子重组技术”DNA分子重组石墨变成金刚石粪便制造钻石物质再造和瞬间转移技术Email传真剪切+粘贴=移动瞬间让人分解再瞬间合成“瞬间转移大法”,.,4,定义：分子内部原子的重新组合。是指分子内部一个原子或基团转移到另一个原子上，形成新分子。分类（角度？）1.根据迁移基团位置：1,2;1,3;1,4;1,5重排A:重排起点原子B、C、D:重排终点原子X:重排基团,第7章重排反应,.,5,第7章重排反应,2.根据反应机理分类:离子型机理（亲核重排）离子型机理（亲电重排）自由基型机理（自由基重排）周环化机理（-键迁移重排）,.,6,第7章重排反应,问题化学反应时，化学键要断裂，化学键断裂的方式？异裂（离子型反应）均裂（游离基反应）环状过渡态（键迁移反应，又称协同反应）,.,7,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排（实例1）,【起因】在酸催化下，“形成正碳离子”。【反应类型】醇或卤代烃进行亲核取代或消除反应时，以及烯烃进行亲电加成时发生的重排。【重排类型】离子型机理、亲核重排、1,2重排。,.,8,(a)卤代烃Ag+,AlCl3,(b)含-NH2,重氮化放氮,(c)-OH,加H+(-H2O),如何才能形成C+？,.,9,重排基团迁移顺序？,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排,.,10,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排,重排基团迁移顺序？,如何记忆、规律？,.,11,同学们自己分析几个反应实例,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排,.,12,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排,为何在此处断裂？,.,13,【小结】,1、离子型重排2、亲核重排3、正碳离子如何形成（酸包括路易斯酸催化）4、基团迁移顺序,第一节从碳原子到碳原子的重排一、Wangner-Meerwein重排,.,14,机理:,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,在酸作用下，邻二叔醇失去一分子水重排成醛或酮的反应称频纳醇重排是Wangner-Meerwein重排的一个特例。,.,15,(a)四个取代基相同,单一产物,(b)对称得单一产物,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,.,16,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,(C)不对称,.,17,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,(d)不对称,.,18,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,(e)羟基位于脂环上的连乙二醇,.,19,不完全频纳醇重排Semipinacol重排,第一节从碳原子到碳原子的重排二、频纳醇重排（Pinacol）,.,20,机理,第一节从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排,-二酮在碱作用下，生成-羟基乙酸的重排,离子型机理（隐型亲核重排）,.,21,第一节从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排,为什么吸电子基所在的芳环迁移？看催化剂碱进攻位置,.,22,第一节从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排,同学们自己分析几个反应实例,.,23,第一节从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排,同学们自己分析几个反应实例,.,24,第一节从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮/二苯乙醇酸型重排,【小结】,二苯基乙二酮在碱催化作用下重排生成二苯乙醇酸特点：碱（无机碱醇溶液）催化若使用有机碱（CH3ONa,t-BuOK)得酯酮的结构,.,25,第一节碳原子到碳原子的重排四、Favorski(法沃尔斯基）重排,-卤代酮在碱的作用下脱去卤素，重排为羧酸或其衍生物的反应。,机理（教材上没有给出反应机理）特点：三元环过渡态，-基团迁移到卤素位置,.,26,第一节碳原子到碳原子的重排四、Favorski(法沃尔斯基）重排,产物为羧酸或其衍生物,.,27,第一节碳原子到碳原子的重排四、Favorski(法沃尔斯基）重排,同学们自己分析几个反应实例,.,28,第一节碳原子到碳原子的重排四、Favorski(法沃尔斯基）重排,同学们自己分析几个反应实例,.,29,第一节碳原子到碳原子的重排四、Favorski(法沃尔斯基）重排,【小结】,反应物：-卤代酮催化剂：碱重排产物：主要为羧酸或其衍生物重排特点：三元环过渡态，-基团迁移到卤素位置。,.,30,第一节从碳原子到碳原子的重排五、Wolff重排和Arndt-Eistert,-重氮酮重排成烯酮的反应称Wolff重排,【复习】1、重氮化合物容易放氮，爆炸！2、学过的WolffXXXXXX反应,.,31,第一节从碳原子到碳原子的重排五、Wolff重排和Arndt-Eistert,Wolff重排机理,.,32,Wolff重排改良：阿恩特-埃斯特尔特（Arndt-Eistert）重排由于-重氮酮不易制备，Arndt-Eistert等人用酰卤与重氮甲烷反应制备-重氮酮，再经Wolff重排，生成比原来酰卤多一个碳的羧酸，该反应称Arndt-Eistert）反应。,第一节从碳原子到碳原子的重排五、Wolff重排和Arndt-Eistert,【课后作业】制备多一个碳的羧酸有几种方法？制备少一个碳的羧酸有几种方法？,.,33,第一节从碳原子到碳原子的重排五、Wolff重排和Arndt-Eistert,同学们自己分析几个反应实例,.,34,第一节从碳原子到碳原子的重排五、Wolff重排和Arndt-Eistert,抗HIV药物：奥塔诺新（Oxetanocin）的合成,同学们自己分析几个反应实例,【小结】Wolff重排动力：光、热或重金属离子产物：烯酮。烯酮羧酸衍生物Arndt-Eistert重排是对wolff重排的改良，得到多一个碳的羧酸。,.,35,机理:,第二节由碳原子到杂原子的重排一、Beckmann重排,醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应,.,36,用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题,第二节由碳原子到杂原子的重排一、Beckmann重排,(1)催化剂:质子酸H+,H2SO4,HCl,H3PO4非质子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3,.,37,脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺,(2)肟的结构:芳酯酮肟不易发生异构化，得芳胺重派产物,第二节由碳原子到杂原子的重排一、Beckmann重排,.,38,第二节由碳原子到杂原子的重排一、Beckmann重排,同学们自己分析几个反应实例,.,39,酰胺在次卤酸盐（如Br2/NaOH)的作用下，重派后继而水解生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,.,40,机理,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,异氰酸酯,氮负离子，亲电重排,.,41,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,当酰胺基的-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时,.,42,当酰胺基的-碳上有手性，重派后，构型不变,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,.,43,当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时，可以成环,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,异氰酸酯,.,44,第二节由碳原子到杂原子的重排二、Hofmann重排,二元酸的酰亚胺：,.,45,第二节由碳原子到杂原子的重排三、Curtius（库尔悌斯）重排,酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯,异氰酸酯水解则得到胺,机理,氮电负性高，亲电重排,.,46,第二节由碳原子到杂原子的重排三、Curtius（库尔悌斯）重排,同学们自己分析几个反应实例,.,47,第二节由碳原子到杂原子的重排四、Schmidt（施密特）反应,羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：,其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与Hofmann重排、Curtius反应和相比，本反应胺的收率较高。,.,48,第二节由碳原子到杂原子的重排四、Schmidt（施密特）反应,机理:,与Curtius重排比较，异氰酸酯水解则得到胺,.,49,第二节由碳原子到杂原子的重排四、Schmidt（施密特）反应,当R为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：,.,50,第二节由碳原子到杂原子的重排四、Schmidt（施密特）反应,同学们自己分析几个反应实例,酮反应活性比酸高,.,51,第二节由碳原子到杂原子的重排五、Baeyer-Villiger氧化重排,.,52,第二节由碳原子到杂原子的重排五、Baeyer-Villiger氧化重排,亲核加成,烃基转移，重排,.,53,第二节由碳原子到杂原子的重排五、Baeyer-Villiger氧化重排,.,54,第二节由碳原子到杂原子的重排五、Baeyer-Villiger氧化重排,同学们自己分析几个反应实例,.,55,第二节由碳原子到杂原子的重排五、Baeyer-Villiger氧化重排,参考文献1S.L.Friess,RexPinsonJr.,J.Amer.Chem.Soc.,1952,74,1302.2S.L.Friess,J.Amer.Chem.Soc.,1949,71,2571.3C.H.Hassall,Org.Reactions,1957,9,73-106.4S.L.Friess,P.E.Frankenburg,J.Amer.Chem.Soc.,1952,74,2679.5J.Meinwald,J.J.Tufariello,J.J.Hurst,J.Org.Chem.,1964,29,2914.,.,56,第三节丛杂原子到碳原子的重排一、Stevens(斯蒂文)重排,一、Stevens重排季铵盐（-位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）,Y=RCO,ROOC,Ph等，最常见的迁移基团为烯丙基、二苯甲基、3-苯基丙炔基、苯甲酰甲基等吸电子基团。,机理：,.,57,补充知识：叶立德,叶立德又称鎓内盐，是指在相邻原子上（C-P,C-S,C-N）有相反电荷的中性分子。由于有相反电荷共存于共价键分子内，使之表现出若干独特性质。碳负离子部分的电子进入P(S,N)原子的3d空轨道形成反馈键，使叶立德具有相当稳定性。负碳离子易发生一系列亲核反应，是制备烯烃的重要方法。,phosphorusylide,nitrogenylide,sulfurylide,.,58,第三节丛杂原子到碳原子的重排一、Stevens(斯蒂文)重排,同学们自己分析几个反应实例,.,59,第三节丛杂原子到碳原子的重排一、Stevens(斯蒂文)重排,.,60,第三节丛杂原子到碳原子的重排一、Stevens(斯蒂文)重排,.,61,第四节键迁移重排,键迁移反应叫重排反应。是指邻近共轭体系中：一个原子或基团的键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协同反应。,1,3键迁移重排,.,62,第四节键迁移重排,键迁移反应叫重排反应。是指邻近共轭体系中：一个原子或基团的键从一端迁移到另一端。一般在光、热作用下发生，协同反应。,1，5键迁移重排,.,63,第四节键迁移重排,3，3键迁移重排,.,64,第四节键迁移重排一、Claisen重排,烯丙基芳基醚在高温(200C)下可以重排，生成烯丙基酚。,当烯丙基芳基醚的两个邻位未被取代基占满时，重排主要得到邻位产物，两个邻位均被取代基占据时，重排得到对位产物。对位、邻位均被占满时不发生此类重排反应。,.,65,第四节键迁移重排一、Claisen重排,Claisen重排是个协同反应，中间经过一个环状过渡态，所以芳环上取代基的电子效应对重排无影响。,.,66,第四节键迁移重排一、Claisen重排,从烯丙基芳基醚重排为邻烯丙基酚经过一次3,3迁移和一次由酮式到烯醇式的互变异构；两个邻位都被取代基占据的烯丙基芳基酚重排时先经过一次3,3迁移到邻位(Claisen重排)，由于邻位已被取代基占据，无法发生互变异构，接着又发生一次3,3迁移(Cope重排)到对位，然后经互变异构得到对位烯丙基酚。,.,67,第四节键迁移重排一、Claisen重排,.,68,第四节键迁移重排一、Claisen重排,Claisen重排具有普遍性，在醚类化合物中，如果存在烯丙氧基与碳碳相连的结构，就有可能发生Claisen重排。,.,69,第四节键迁移重排一、Cope(柯柏)重排反应,1，5-己二烯化合物加热时，重排为一种新的1，5-己二烯化合物,柯柏反应反应均发生在1、5二烯键系统，反应中首先生成六员环,.,70,第四节键迁移重排一、Cope(柯柏)重排反应,一般说来，柯柏反应具有可逆性特征，单键和双键的数量在重排前后并无变化。,柯柏重排反应是形成新碳碳键的一种全合成手段,.,71,第四节键迁移重排一、Cope(柯柏)重排反应,一般说来，柯柏反应具有可逆性特征，单键和双键的数量在重排前后并无变化。,柯