4第四章--中药新药药理学和毒理学研究的基本知识

教学目的中药新药药理学、毒理学研究的基本程序及一般方法教学内容1。理解中药新药研究的重要性。新药药理学研究的基本内容。中药新药毒性研究的基本要求。第四章中药新药药理学及毒理学研究的基本知识，第一，中药新药概念及药理毒理学研究的新申报要求1。新药的概念新药是我国未生产的药品，生产的药品增加了新的适应证，改变了给药途径，改变了投药形式，也是新药的范围。现代生物学药学的研究结果表明，测定制剂疗效的主要因素是药物的生物利用率。对于相同的处方，按以下顺序排列：静脉吸入肌肉皮下直肠或舌头口服皮肤，口服形式的吸收速度为溶液悬浮液粉末胶囊药丸药丸涂层药丸，涂层药丸。2.中药新药的分类及对各种新药药理及毒性研究的要求。中药新药的分类按照新药审批办法和相关中药新药的维修和补充规定，将中药新药分为5大类，13个领域。药理、毒理学研究的各种新药要求中药的药理和毒性研究包括主要药效学、一般药理学、药动学和毒理学研究。中药新药分类第一类中药人工制品；新发现的中药材及其制备；中药提取的有效成分及其制剂。第二类中药注射剂；中草药的新药用部位及其制备；中草药、天然药物提取及其制剂的有效部分；中药材在体内制造人工方法及其制剂。第三类新型中药的制备；以中药为主的中西药物复方制剂；引进或进口国外养殖的惯例进口药材及其制剂。第四类药物，改变剂型或改变给药途径；国内其他地方介绍，野生动植物药材。第五类是增加新主要治疗卡的药物。二是中药新药药理学研究的基本内容1。主要药效学试验主要效能的研究选择试验方法不同种类新药原则对实验动物的要求比较要求及目的剂量和途径2。一般药理学研究，主要功效的研究1。主要药效决定了中药新药成分复杂而广泛的作用。2.实验设计应根据新药主治医师的反映(病或综合症)参照其功能，并选择可能成为疗效本质的药效进行重点研究。间接确认其功效的辅助考试，可以酌情选择。要分清主次。例如，中药新药药理学研究的基本内容选择测试方法1。药理学测试方法体外实验(体外实验)优点条件可调节，重复性好，投药量小，节约动物，排除体内神经、体液等各种因素的干扰。缺点不适合粗制剂研究，受杂质、pH、渗透压等理化性质的干扰，因此3、4种制剂不适合体外实验。身体实验采用临床给药途径、剂量标准临床的实验结果接近临床。缺点药物剂量大，实验条件难以控制，体内神经、体液的各种干扰、影响因素多，不容易分析结果。体外和体内实验在新药研究中最重要，两者都可以互补，但新药研究一般更强调体内实验。2 .动物模型建立动物模型的必要性。某些药理作用，如止痛药，需要在疼痛动物模型中观察。病理模型比正常身体更接近患者的功能状态。病理模型类型。Tcm临床疾病或综合征的病理模型或近接模型的准备。一般药理学实验中常用的病理学模型。3.观测指标应具有特异性强、灵敏度高、再现性好、客观、定量或半定量的指标。中药新药药理学研究的基本内容其他种类新药的原则要求1。要充分确认一、二、三种中药新药、主要疗效和其他更重要的治疗作用的各个方面。2.1、2种新药需要在更高的技术水平上通过体内、体外多种测试方法证明新药的药效。第四种新药可以选择几种主要疗效试验，或提供详细的文献资料。以原来的投药形式比较。4.第五种中药的新药只能进行新品种增证的主要药效试验。中药新药药理学研究的基本内容实验动物1。选择与人的功能、代谢、结构、疾病特性、功能反应相似的实验动物。2.选择遗传背景明确、模型指标符合实验目的的实验动物。3.还要考虑实验动物是否容易接近、经济、饲养和管理是否容易。4.原始记录及申报资料应包括动物种类、品种、系列、年龄、体重、健康状况、来源、身份证号码等。中药新药药理学研究的基本内容对试验药物的要求1。药材要经过药理学家的确认才能符合标准，明确品种、产地、医药配件、加工方法等。3种中药制剂的处方必须固定。制剂的生产工艺和质量基本稳定，与临床药物的剂型及质量标准相同。3.对于注射或体外测试，要注意药物中的杂质、不溶性物质、电解质、ph等对测试结果的干扰。4.药效检查可以选择无形剂的中药或提取物。中药新药药理学研究的基本内容对照组的要求和目的1。正常对照组没有任何处理的情况下，观察和对照组，给药组应用胃管给药等给药，对照组应用胃管给药。比较观察目的模型是否成功。观察实验性药物能否使病理变化恢复正常。2.阳性药对照组除使用的药物外，所有条件与实验组相同。选择的药必须是药典所有或国家批准的药，使用西药时是公认的，疗效可靠。阳性对照药可以选择药典接受、补药标准或正式批准生产的中药和西药，应选择与新药主治相同功能、投药形式及投药途径相同的药物，必要时应使一个或多个剂量组与新药主治相同功能，投药形式及投药途径相同的人应根据需要配备一个或多个剂量组。目的比较新药的特点。说明了所用方法的可靠性。3.模型对照组除不使用药物外，与其他处理班一起，模型应符合中医证或病的模型。目的比较试验药物的药理作用。中药新药药理学研究的基本内容剂量及途径1。剂量一般为3个剂量组，大型动物，特殊操作困难应设置2个剂量组，剂量选择合理，中等剂量为同等剂量，容量差为同一系列的2 3倍。2.给药途径1，2种应采取2种给药途径。其中一个应该与临床给药途径相同。3 5种中药粗制剂只能使用与临床相同的一种给药途径。中药新药药理学研究的基本内容一般药理学研究只有一两种新药需要中药申报，其他种类的中药新药免费报纸。1.动物也要多使用鼠标、老鼠、猫、狗类，最好使用冷静的动物，也可以使用麻醉动物。2.观察指标精神神经系统鼠标或老鼠的自主活动，与中枢抑制剂(巴比妥类的睡眠时间延长和睡眠率)对中枢兴奋剂的拮抗作用(苯妥唑和精灵对惊厥的影响)。心血管观察药物对麻醉猫或狗血压、心率、心电图的影响。呼吸系统观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度的变化。其他根据药物的特性观察相应的指标。药物传递途径传递途径应与临床一致。否则就要陈述原因。剂量选择主要疗效2 3剂量。对照组还应设置相应的溶剂对照组。第三，了解中药新药毒理学研究的基本内容，研究目的中药的毒性反应，毒性程度，毒性发展过程及毒性作用是否可逆等。分类急性毒性试验，长期毒性试验，特殊毒性试验。1.急性毒性试验目的估计试验品的毒性程度：LD50能准确反映中药的毒性程度。如果无法获得LD50，则可以测量最大限度的耐药性(MTD)。实验性毒性症状观察：应观察并记录神经系统症状等动物发生的各种症状。植物神经系统；呼吸系统皮肤粘膜外观等。治疗指数：治疗指数与LD50/ED50相同，要求实验动物多使用老鼠，老鼠也可以使用。品种明确，体重相近，雌雄各半，健康合格。给药分法应注意选择临床途径等，1，2种新药应选择2种以上的给药途径。观察时间取决于毒性反应快、慢，一般在3天以上。观察指标密切关注动物的各种反应，并详细记录。实验条件室温在20 上下控制。在给药之前，要禁食一夜，保持一致的体重。使用了加权回归概率单位方法、简化概率单位方法、改进路拱方法、概率单位-对数剂量测量方法、顺序方法等多种方法。2 .长期毒性试验目的观察持续给药引起的动物毒性反应、中毒症状、撤离后恢复情况，确定毒性反应的目标管、明确毒性反应敏感指标。请提出更准确的无毒反应容量。实验中，动物一种、两种新药“酱缸”需要两种动物，啮齿动物经常需要老鼠，啮齿动物通常不使用的狗。体重和年龄老鼠的年龄为6周，体重约为100克。狗的年龄4-6月。实验时间小于90天，各剂量组雌雄小于10只的动物水鼠；超过90天，每个郡就有20只。狗：每个剂量组男性和女性2只。剂量应设置3个剂量组低剂量组，使其略高于同等剂量或动物的有效剂量。大剂量组能产生明显毒性反应的容量。中间剂量组介于两者之间。容量差异等比系列。给药途径原则上应与建议临床试验给药的途径相同。临床药物是静脉注射者，老鼠可以使用其他合适的注射途径。试验周期长期毒性试验投药期一般是临床试验投药期的2 3倍，最长半年。观察指标一般观察体重、食量、外貌标志、行动活动、大便特性等。血液学指标红细胞数、白细胞数、血红蛋白、血小板数、白细胞分类、凝血时间。血液生化指标天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)和血糖病理检查1)系统解剖学全面详细。(2)长期系数心脏、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢、子宫、大脑和前列腺(g或mg/100g重量)。(3)病理组织学检查提示病理专家写的病理报告和病理彩照。指标观察时间一般指标每天一次。体重和食量每周一次。在3个月内注射期间结束后24小时内，可以综合检查上述指标。在3个月以上的实验期间，可以通过杀死少数动物进行综合检查。最后留下部分动物的静药，进行2 4周的恢复检查。【复习自我测试】一，思慕考试一。化合物研究的目的是什么？2.举例说明了中药的起源、品种、收获季节、存储条件、加工和油炸方法对中药药理作用的影响。比致死剂量的一半LD50)更简单的定义是，50%的受影响群体死亡所需的容量。正确的定义是统计得出的，是预计会导致动物死亡一半的单一剂量。LD50的单位是mg/kg重量，LD50的数值越低，毒物的毒性就越强。相反，LD50数值越大，毒物的毒性越低。最大允许容量MTD:表示整个实验动物组中不会导致动物死亡的最大容量。有效剂量ED50量反应中产生50%最大反应强度的药，质量反应中产生50%实验对象阳性反应时的药。这样，如果效果是痉挛或死亡，就称为痉挛的一半(50%convulsion)或致死量(50%lethaldose，LD50)。药物的ED50越小，LD50越安全，通常为了表示药物的安全性，LD50和ED50的比例称为“治疗指数”。但是，如果某些药物的容量效率曲线与相应的容量毒性曲线不平行，则TI值不能充分反映药物安全性，因此有人将LD5和ED95值或LD1和ED99之间的距离标记为药物安全性。表明药物安全性的指标有两种：治疗指数和安全范围(更可靠)。主要检查包括风湿性关节炎等风湿性关节炎、细胞免疫、镇痛作用，尤其是以免疫关节炎为主轴的新药。如果新药对第二型胶原(在国内经常被不完全辅助佐剂代替)性关节炎的次要水肿没有抑制作用，其他检查结果也将毫无作用。此外，主要疗效测试要从多个方面进行演示，至少要选择两个以上的模型进行验证，以整体实验为主。实验方法要可靠，技术进步，操作规范，结果要可靠。病理模型的选择应首选中医临床证或符合疾病的动物模型。如果研究