有机溶剂残留量的测定201Xppt课件

药物中有机溶剂残留量的测定，残留溶剂，定义：药物中的残留溶剂是指在原料药和辅助剂的生产过程、制剂的制造过程中使用或产生，但在工艺过程中不能完全除去的有机溶剂。 (organinicvolatileimprurities ) 研究性质：杂质研究范畴国内外主要相关指导原则和文件ICHQ3c杂质：残留溶剂的指导原则FDA:guidenceforindustry : q 3c impurities : residualsolveremea : positionpaperonspe ss 1和ss2re sidualsolverntsinactiveesubstances化学药品有机溶剂残留量的研究技术指导原则受到国内研究现状：越来越重视，但仍有很多不规范的原因：时间短、经验少、缺乏本质认识， 对国际新研究结果跟踪缓慢，对现有指导原则理解不深的本目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更加科学、规范。测定各国药典中残留的溶剂的收容状况，测定USP35版chemicaltests/residualsolvnts185ep7.0版2.4.24.identiticationandcontrontrolofresidusalsolventschp 2010年版附录viiip残留溶剂测定法以上的药房方法残留ICH指南、人使用药品注册技术将国际协调会议(internationalconfereneencefharmonizionich ) ich中药品生产和纯化过程中常用的69种有机溶剂根据对人体和环境的危害程度分为4种。残留溶剂的分类，第1类溶剂：是指已知致癌性，强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，其残留量必须控制在规定的范围内的第2类溶剂：是指没有基因毒性但有动物致癌性的溶剂，第3类溶剂：是指对人体低毒性的溶剂。 在不需要论证的情况下，残留溶剂的量可以在0.5%以下，但超过该值就要证明合理性的第4类：没有足够的毒理学资料溶剂。有机溶剂的分类、限度的制定、残留量的表示方法：浓度限度的计算公式：浓度限度(%)=PDE/(1000用量) 100%中： PDE:mg/日用量：一般为1010天，质量标准的制定和修订，PDE，浓度限度的比较PDE值：绝对值，可以正确控制，但可以综合控制很多溶剂浓度限度：根据PDE，用较大的每日剂量计算，给予较大的安全系数。 目前，采用浓度限制比较简单，而且只要一天的摄入量不超过10g，就不需要进一步的计算。 药物中有机溶剂的导入，研究对象：原料药/助剂、制剂原料药/助剂：在合成过程中导入：作为合成原料或反应溶剂，从其他合成原料或其他溶剂导入制剂中的各种成分(原料药、助剂)，在制剂制造过程中导入(微丸的涂布过程中有机溶难溶性药物固体分散)他克莫司溶解在无水乙醇和二氯甲烷中分散。药物中有机溶剂的导入，是原料药的第一状况影响因素：有机溶剂在合成过程中使用步骤之后溶剂的影响中间体的影响其他(如副反应等)有机溶剂的使用和残留与合成工艺密切相关，是评价合成工艺优劣，筛选确定合成工艺的重要因素之一、药物中有机溶剂的导入，第一类溶剂的原则：考虑到毒性，建议尽量不使用。 合成途径与这种溶剂有关时，合成化学的发展水平要判断使用是合理、不合理，严格控制残留量，进行替代性的研究。 在临床研究前、临床研究期间、产品上市后，确定应该研究哪个溶剂的原则， 为了意义和目的保障临床药品安全的产品质量和与其他方面的研究密切验证过程控制的合理性以确定合理可行的质量标准，提供作为数据支持思考出发点的有机溶剂的毒性产品的合成技术，决定应该研究哪个溶剂的原则，EMEA一类溶剂作为起始原料、溶剂、或反应副产物或从其他溶剂带入时，残留量必须满足ICH的规定。 残留量控制方法：根据导入情况不同可以直接控制终端产品，控制导入第一类溶剂的物质，决定应该研究什么样的溶剂，EMEA第二类溶剂：可以直接控制终端产品，控制中间体，结果符合ICH相关规定，生产6批试制规模或3批、什么样的溶剂应研究的原则、研究原则：考虑到各种有机溶剂的毒性和在最终产品中残留的可能性，第一类溶剂：无论以什么顺序使用，都有必要检测第二类溶剂：无论以什么顺序使用，都有必要检测第三类溶剂：用于最终产品精制的这种溶剂的、决定应该研究什么样的溶剂的原则、研究原则：建议第四类溶剂在结构和毒性大的溶剂非常接近时，尽量不要使用注意中间体的处理，根据结构和理化性质，参考其他有机溶剂的检测方法，检测、控制和控制检测图中的未知峰建议，如果不按照国家标准控制残留溶剂，通过原料的制造过程，将可能存在的残留溶剂一并控制在最终产品中。 建议在采用未经批准的原料药、化工中间体等作为起始原料时，根据起始原料的制造技术，将可能存在的残留溶剂一并控制在最终产品中。 建立了、9质量标准，附录中无限制的规定和未容纳的有机溶剂：在药物生产过程中使用这种溶剂，药物开发者尽可能检索相关毒性等研究资料，建议关注临床药品的安全性和对药物质量的影响。表1药品中常见的残留溶剂和限度，第一类溶剂(应避免使用)的名称为英名限度(ppm )苯Benzene2四氯化碳carbontetrachloride 41，2 -二氯乙烷1，2-dicloroethane 51，1 - 1-dichloroetherne 81，1，1 -三氯乙烷1， 11 -三氯乙烯1500.第二类溶剂(应限制使用)，溶剂名为英语名限(ppm )乙腈Acetonitrile410氯苯Chlorobenzene360氯仿Chloroform60环己烷2-二氯乙烯1 2-Dichloroethene1870二氯甲烷dichloromethane 6001，2 -二甲氧基乙烷1，2-dimethoxethane 100，第二种溶剂(应限制使用)，n，N-二甲氧基乙酰N-Dimethylacetamide1090N，N-二甲氧基甲酰胺n n-dimethyleformamide8801， 4-二恶烷4-二恶烷3802 -乙氧基乙醇2-Ethoxyethanol160乙二醇Ethyleneglycol62甲酰胺Formamide220己烷Hexane290甲醇Methanol30002- 50甲基丁基酮Methylbutylketone50甲基环己烷Methylcyclohexane1180，第二类溶剂(应限制使用) N-甲基吡咯烷酮N-Methylpyrrolidone4840硝基甲烷Nitromethane50吡啶Pyridine200四氢噻吩Sulfolane160四氢萘Tetralin100四氢呋喃te ne 8901，1，2 -三氯乙烯1， 12 -三甲苯80二甲苯？Xylene2170？通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯、17%乙苯，含有第三类溶剂(GMP和其他质量控制乙酸Aceticacid5000丙酮Acetone5000甲氧基苯isole5000n-正丁醇1 -丁醇2 -丁醇5000乙酸丁酯Butylacetate5000丁基甲醚t 丙基苯Cumene5000二甲基亚砜Dimeth ylsulfoxide5000乙醇Ethanol5000乙酸乙酯ethanol 5000 ethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethethe ethethethethethethethethethethetheformate 5000，第三类溶剂(使用GMP和其他质量管理要求限制) 甲酸Formicacid5000庚烷Heptane5000乙酸异丁酯Isobutylacetate5000乙酸异丙基Isopropylacetate5000乙酸甲酯Methylacetate50003-甲基-1-丁醇3 - 吨Methylethylketone5 000甲基异丁基酮methylbutylketone5000异丁醇2-Methyl-1-Propanol5000五醇1-Pentanol5000丙醇1-propanol 第四类溶剂(没有充分的毒理学资料)，溶剂名为英语名1，1 -二乙氧基丙烷1，1 -二甲氧基甲烷1，1 -二甲氧基甲烷2， 2-二甲氧基丙烷2 2-Dimethoxypropane异辛烷Isooctane异丙基醚Isopropylether甲基异丙基酮methylsopropylone甲基四氢呋喃methyltetrahyd 三氯乙酸三氟乙酸三氟乙酸Triflu oroaceticacid.残留溶剂测定方法、干燥重量：专业性差GC法(普通):作为优先的方法的顶空试样法直接试样法HPLC法：例如， 吡啶离子色谱法：测定N-甲基吡咯烷酮气质的并用法、有机溶剂残留量测定方法分类、1 .直接样品法的适用范围：沸点高的溶剂或热难以分解样品。 优点：简便，不需要专用设备，样品量绝对多。 缺点：污染样品口和柱，溶剂峰响应大，样品分解物和溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂纯度要求高。 2 .顶空分析法(HeadspaceAnalysis)2.1静态顶空技术2.2动态顶空技术(清除陷阱法)的适用范围：沸点低的溶剂和样品本身对测定有影响。 优点：在低温下进行，避免成分分解，减少溶解样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染，延长柱的寿命。 缺点：需要特定的顶空样品装置，成本高，对高沸点溶剂的检测灵敏度不足，一般多适用于沸点在100以下的溶剂。顶空样品法的原理、顶空分析是从样品基质上的气体成分测定这些成分在原样品中的含量。 这是一种间接的分析方法，基本的理论是在一定条件下气相和凝聚相(液相或固相)之间存在分配平衡。 气相的组成反映了凝聚相的组成。当样品的蒸气压相当低时，色谱的峰值面积(Ai )与挥发性成分(I )的蒸气压(Pi )成比例，Ai=CiPiCi是物质的种类和与检测器相关的特定常数。 对于理想混合系统，根据劳尔定律，Pi=iP0iXiP0i是纯成分(I )的蒸气压，Xi是成分(I )的摩尔分数，i成分的活性系数。 根据劳尔定律的混合系统，其峰值面积与浓度呈线性关系。 但是，高浓度区域中分压的变化与浓度变化没有线性关系，有时与浓度无关。 如果不注意这一点，高空分析会得到错误的结果。 因此，在分析过程中定量校准尤为重要。 很多情况下，只要样品溶液充分稀释，就能接近理想的系统，遵循劳尔定律。 顶部空间样品法的特点是： 1、样品不需要预处理，只分析气相部分，大大减少了对样品基质分析的干扰。 2、样品量多，灵敏度高，可用于微量有机挥发性物质的测定。 对于易挥发或易分解、不能直接分析样品的液体和固体样品，有实用价值。 除了分析中药中的挥发性成分外，还常用于固体药物、包装材料、药物的残留溶剂分析，顶空分析可以视为气相提取方法，以气体为“溶剂”提取样品中的挥发性成分，因此顶空分析是理想的样品净化方法。 传统的液体萃取和SPE都将样品溶解于液体中，必然有一些共萃取物妨碍分析。静态顶空分析装置、手动样品装置、手动样品时，需要的设备简单，有控制温度的恒温槽和顶空瓶。 把装有样品的顶瓶放入恒温槽中，在一定温度下达到平衡后，用注射器从容器中提取顶气，注入GC进行分析。手动采样的两个缺点，1 .压力控制难以实现。 2 .控制温度，注射器温度低时，沸点高的样品成分容易凝结。 因为这样的理由，手动采样的精度差，不能保证分析再现性。 在只进行定性分析的情况下，手动采样不是经济的方法，为了进行正确的定量分析最好使用自动天花板空采样装置。 自动上空样品采集装置，自动上空样品采集装置，上空样品采集器的工作原理，影响上空分析的因素，1 .在样品的性质上，上空气体中的各个成分的含量与自身的挥发性有关。 特别是在样品基质中溶解度大(分配系数大)的成分，“基质效果”更显着。 标准溶液必须具有与原始样品相同或相似的基质。 否则，定量误差会变大。 有几种去除或减少基质效果的方法，(1)利用盐析作用，在水溶液中加入无机盐(硫酸钠等)，改变挥发性成分的分配系数。 但是，盐浓度不到5%时几乎不起作用，所以多使用高浓度的盐，直到饱和浓度为止。 盐析作用对极性成分的影响大于无极性成分的影响。 另外，向水溶液中加入盐的话，溶液的体积会发生变化，定量的线性范围有可能变窄。去除或减少基质效果的方法，(2)向有机溶液中加入水。 当然，水必须与有机溶剂相溶。 这减少了有机物在有机溶剂中的溶解度，增加了顶部空气的含量。 可以将分析灵敏度增加数倍数百倍。 (3)调整溶液的pH值，对于碱和酸，通过控制pH值来改变解离度，使测定对象物的挥发性更大，