恶性肿瘤骨转移

恶性肿瘤骨转移临床诊治新进展,辽源市第二人民医院综合内科曲士杰,内容,综述骨转移的发生机理与分类骨转移的诊断骨转移的治疗骨标记物的临床价,概述,全世界每年约有400万癌痛病人，其中约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨转移骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官,一、综述,骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达1570，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为2252%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。,不同类型肿瘤骨转移部位分布,引自：MundyGR.Boneremodelindanditsdisorfers.Secondedition.1999,6,晚期肿瘤骨转移的发生率和预后,溶骨型骨转移更多,成骨型骨转移更多,REFERENCE1-4,1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.,骨转移发病情况以及常见肿瘤类型：,概述：骨转移的影响,恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量骨疼痛骨损伤骨相关事件,骨相关事件skeletal-relatedevents(SRE),严重影响生活质量,二、骨转移的发生机理与分类,机理：肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。分类：溶骨性：常见于乳腺癌，肺癌的转移。成骨性：常见于前列腺癌的转移。混合性,骨转移常见症状,剧烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓压迫2h34周；唑来膦酸4mgiv15min，3-4周伊班膦酸6mgiv，3-4周,骨转移治疗：双膦酸盐,双膦酸盐的用药时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用持续用药时间：建议持续用药6个月以上停药指针：出现不能耐受的不良反应,骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应,流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症（无明显临床症状）肾功能不良（监测肾功能）下颌骨坏死（保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）,骨转移瘤的治疗,原理吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复诱导破骨细胞凋亡,作用以及可预防和治疗骨破坏病变可预防高钙血症可缓解疼痛但对于改善生存率没有贡献,双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段,AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.,间接抗肿瘤,直接抗肿瘤,抑制骨吸收,双膦酸盐的使用适应症和用药时机,HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57,双膦酸盐减少SREs发生风险,口服,口服,静脉滴注,静脉滴注,静脉滴注,帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效,唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义,依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效,氯膦酸钠：对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；,伊班膦酸钠：显示出较好控制和延缓SRE的作用,不同双膦酸盐对SREs的作用,双膦酸盐研究进展,双膦酸盐副反应,1.DeGroenetal,1996.2.Powlesetal20013.FraunfelterandFraunfelder,2003.4.Scripreport.April,2004.5.Markowitzetal,2003.6.Ruggieroetal,2004.7.DurieetalASH2004,毒性,III、双膦酸盐治疗,高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。,双膦酸盐分类,第一代药物以氯屈膦酸盐为代表。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸为41，帕米磷酸二钠为23，依班磷酸为18，氯屈膦酸盐为831。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41，前列腺癌为36、肺癌为32，肾癌为58，其他实体瘤为31%。新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37%、22，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。,放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）,骨转移瘤的治疗,原理抑制或杀死肿瘤细胞使胶原蛋白合成增加血管纤维机制大量产生成骨细胞活性增加而形成新骨,作用放射治疗疼痛缓解率85%疼痛完全消失约50%50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解90%疼痛缓解在3个月之内若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已非常小,体外照射,局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法,（1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能,（2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）,300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次,Clicktoedittextstyles,争议：,?,1.骨转移瘤姑息性放疗的分割方式,2.复发骨转移瘤再次放疗时机未定,3.放疗联合其他治疗手段,4.球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术,单次大剂量放射治疗和多次分割高剂量放疗的再次放疗率分别为11%42%和024%;再次治疗的标准尚无临床试验数据支持,目前尚无前瞻性研究证实其可替代外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何,RTOG97-14:非椎体骨转移瘤单次大剂量放疗或更优;对伴疼痛症状的骨转移瘤者行单次8Gy大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应,椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后，目前的资料尚不能确定术后最佳的放疗剂量，文献报道最多的分割方式为30Gy/10f。术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。,结论1,结论2,外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨转移瘤的主要手段,双膦酸盐联合外照射放疗，对骨转移瘤的局部止痛效果更好,放射性药物治疗,多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤,89SrCl2和153Sm,止痛起效时间为23周，部分缓解率为55%95%，完全缓解率为5%20%，平均止痛时间为36个月。10%40%的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制，一般注射药物812周后可恢复。,尚未被充分使用；尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用放射性药物的前瞻性研究；放射性药物联合其他药物（如双膦酸盐）及化疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。,Clicktoedittextstyles,骨转移治疗：放射治疗,骨转移放射治疗的作用：缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险减轻照射区病灶进展,参考文献：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.www.cancercare.on.ca,IV、其他治疗,放射治疗通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。,骨转移治疗：放射治疗,骨转移治疗：体外放射治疗,局部体外照射有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗可选择照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，单次照射,（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）,特点：放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）禁忌用于硬脑脊膜外的病变10%治疗初期短暂疼痛加重,骨转移治疗：放射性核素治疗,证据类型：II，推荐级别：C，共识推荐,放射性核素治疗骨转移4项随机对照研究的系统分析结果及评价：病例数不多(共325例)，而且观察时间较短。放射性核素缓解疼痛持续时间16个月白细胞减少和血小板减少是不良反应Roquetal,CochraneReview2004,骨转移治疗：放射性核素治疗,Meta分析：20项体外照射43种分次方式，8项放射性核素试验。结果：（1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异，不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似（2）体外照射与放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.,骨转移治疗：放射治疗,手术治疗,IV、其他治疗,外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者。,骨转移治疗：手术治疗,外科手术治疗骨损伤固定术、置换术和神经松解术手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间3月的骨转移患者预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存3月的骨转移患者,骨转移治疗：手术治疗适应证,负重长管状骨内固定的适应证即将发生骨折已发生骨折病变直径2.5cm病变50%皮质完全溶骨负重下疼痛放疗后疼痛,骨转移治疗：手术治疗适应证,脊柱转移癌神经功能受损脊柱不稳定即将发生骨折疼痛,骨转移治疗：手术治疗,骨转移外科治疗必须与其他治疗相结合骨转移癌外科治疗综合评估有利于正确决策,骨转移瘤的治疗,目的缓解疼痛脊髓减压保存和恢复神经功能重建脊柱稳定性提高生存质量,总体适应症病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期10W脏器功能尚可耐受手术者脊柱转移灶引发神经症状3个月肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。,手术方式,微创手术经皮椎体成形PVP胸腔镜手术病灶清除植骨术人工假体置换术内固定手术,骨转移瘤的治疗,适应证肢体骨病理性骨折X线显示50骨皮质被破坏股骨转子部位骨缺损超过2.5cm放疗后仍有应力性持续性疼痛，且估计患者生存期可超过8周者,肢体骨转移瘤,骨转移瘤的治疗,适应证骨盆是骨转移瘤的好发部位，大多数可采用非手术方法治疗当转移瘤累及到髋臼和骶髂关节，影响患者行走时，则需手术治疗因骨盆手术时间长，出血多，危险性大，只有预计患者能存活4个月以上，才考虑手术对于髋内侧壁缺损，先用骨水泥金属网填充缺损区，然后再安装髋臼假体髋臼顶和内侧壁完好，髋臼下及前后方破坏缺损的患者，可采用全髋关节置换术治疗,骨盆转移瘤,骨转移瘤的治疗,适应证脊柱不稳：X线显示椎体有压缩性骨折或中后柱有骨质破坏；CT示骨小梁严重破坏，有压缩性骨折倾向站立和活动时疼痛加重，而不能行走者疼痛经放疗后不能缓解者，或放疗、化疗后复发或继续加重者进行性脊髓或神经功能受损者原发肿瘤不明或组织病理诊断不明，在冰冻活检的同时施行手术，生存期可超过6个月者,脊柱转移瘤,骨转移瘤的治疗,经皮椎体成形术,微创治疗技术：影像学引导行骨穿刺，然后将骨水泥注入骨转移病灶，可止痛、稳定骨折、抑制肿瘤适应症：特别适合溶骨性肿瘤、骨髓瘤等禁忌症：病理性骨折片后移、椎管狭窄超过20%，成骨性恶性肿瘤，肿瘤突入椎管内，广泛椎体、椎弓破坏，尤其是椎体后缘骨皮质破坏（注射骨水泥容易外渗，侵犯既遂和神经根）,骨转移瘤的其他治疗方法,超声治疗,高强度聚焦超声(HIFU)：穿透病变骨，准确定位在其内形成高能量焦点通过高温、空化效应达到治疗肿瘤的目的HIFU适用于局限性的转移性骨肿瘤。若有病理性骨折、转移灶靠近重要神经血管或距皮肤0.5cm及瘤骨周围软组织巨大，则不可或应慎重选择,骨转移瘤的其他治疗方法,微创介入治疗,介入治疗对成骨性骨转移瘤疗效好主要用于上述治疗方法效果不佳，难以控制的爆发痛，被动体位及活动性疼痛的患者目前国内外多采用射频热凝消融技术治疗，部分患者可使用酒精消融的方法,小结,化疗、放疗、生物治疗、骨科、肿瘤外科的发展，对骨转移癌痛的治疗概念有明显的更新视骨转移瘤为绝症放弃治疗的悲观观点已成为过去骨转移导