镇静催眠药与抗癫痫药PPT课件

第四章镇静催眠药和抗癫痫药，镇静催眠药和抗癫痫药，掌握苯二氮卓类的结构特征和构效关系。地西泮、奥沙西泮、三唑仑、艾司唑仑、佐匹克隆、苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、加巴喷丁、氨基己烯酸和托吡酯的名称、结构、理化性质和药理作用。熟悉镇静催眠药和抗癫痫药的主要结构类型；硝西泮、咪达唑仑、阿普唑仑、唑吡坦、丁螺环酮、苯巴比妥、乙氧西林和帕米酮的结构和主要用途。了解-氨基丁酸类似物的研究现状。学习目标。第一节镇静催眠药，镇静催眠药(镇静催眠药)对中枢神经系统(CNS)有一般抑制作用，能引起安静和类似生理睡眠状态的药物。这些药物可以在低剂量下解除兴奋，消除躁动，恢复平静的情绪，并有镇静作用。中等剂量时，它们对中枢神经系统有深度抑制作用，并能促进和维持类似生理睡眠的催眠作用。20世纪60年代初开发的镇静催眠药物具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，且毒副作用小，安全范围广。它们已成为临床上镇静催眠和抗焦虑药物的首选。临床上常用的苯二氮卓类镇静催眠药物包括地西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。1，苯二氮卓类，镇静催眠药物长期使用后几乎可以产生耐受性和依赖性。突然停药可引起戒断综合征，其中大部分属于国家专项管理的第二类精神药品。因此，镇静催眠药物的处方、使用和储存必须严格控制，临床应用时应严格控制剂量，避免长期使用。地西泮，化学名称为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2h-1，4-苯并二氮杂-2-酮)，也称为苯并二氮杂，是稳定的。白色或类白色结晶粉末，无嗅，略带苦味。溶于丙酮、氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.130134，pKa3.4 .口服吸收完全，生物利用度为76%，血药浓度在0.5-1.5小时达到峰值，血药浓度在4-10天达到稳定状态，半衰期为20-70小时，血浆蛋白结合率达到95%以上。安定吸收，主要在肝脏代谢、N-去甲基化、C-3氧化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1位和2位开环等方面。代谢物有去氮西泮和替马西泮等。并可进一步代谢成奥沙西泮。碳3的羟基化代谢产物可以与葡萄糖醛酸结合，从肾脏排出。地西泮-体内代谢、活性代谢物奥沙西泮和替马西泮已被开发成新药上市。这两种代谢物催眠作用弱，副作用小，半衰期短，适用于老年人和肝肾功能障碍者。本品是安定在体内的活性代谢物。其药理作用与地西泮相似，但药效弱，副作用少。可用于焦虑、失眠和癫痫的辅助治疗。奥沙西泮。本产品可长期或多次使用。母体药物及其代谢物经常在体内积累。一些活性代谢物可以在血液中维持几天甚至几周，并且在停药后慢慢消失。安定的作用特点，核磁共振研究证实，这种产品有两种可能的构象，船形构象A和B，在室温下容易转化。当取代基在平键上时，对映体A比对映体B更稳定，并且对受体具有更强的亲和力。因此，七元亚胺-内酰胺环的构象决定了它与受体的亲和力。安定的两种构型用于镇静、催眠、抗焦虑、中枢肌肉松弛、抗癫痫和抗惊厥。常见的不良反应包括嗜睡、头晕、疲劳等。药物过量应尽快对症治疗。苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼也可用于缓解长期连续用药引起的依赖性和成瘾。突然停药会导致戒断症状，如兴奋或抑郁、精神病恶化和ev，安定的药理作用，化学名称为6-苯基-8-氯-4h-1，2，4-三唑4，3-a 1，4苯并二氮杂卓(8-氯-6-苯基-4H-1，2，4三唑并4，3-a1，4苯并二氮杂卓)，也称为苏拉泽平。白色或类白色结晶粉末，无嗅，略带苦味。溶于乙酸酐或氯仿，溶于甲醇，微溶于乙酸乙酯或乙醇，几乎不溶于水。mp.229232时，艾司唑仑、苯二氮卓类的早紫001受体激动剂，能促进GABA与GABA受体结合产生中枢抑制作用。通过影响边缘系统中苯二氮卓类受体的功能，发挥抗焦虑作用。艾司唑仑的作用机制，口服吸收较快，血药浓度在3小时内达到峰值，血药浓度在2-3天内达到稳定状态。半衰期为1024小时，血浆蛋白结合率约为93%。通过肝CYP450催化代谢，产物为4-羟基艾司唑仑和4-羟基艾司唑仑，通过肾脏排泄。它可以通过胎盘分泌乳汁。孕妇和哺乳期妇女应慎用。艾司唑仑的吸收和代谢具有苯并二氮杂卓的一般性质，其硫酸溶液在紫外灯下(365nm)检测并显示天蓝色荧光。在酸性和室温条件下，5位和6位的亚胺键可以水解和开环，而在碱性条件下，它们可以可逆地环化。艾司唑仑的理化性质具有镇静催眠、抗焦虑和抗惊厥作用。其代谢稳定性、对受体的亲和力和药理活性均强于一般苯二氮卓类药物。不良反应少，偶有疲劳、乏力、嗜睡和头晕等。大剂量可导致共济失调和震颤，具有较少的药物依赖性，长期应用后停药，可能会出现停药综合征。艾司唑仑的药理作用，由于工作环境的变化，李小姐失眠，咨询了药师，选择了以下药物进行治疗。推荐以下四种药物中的哪一种？给出理由。上述四种药物都是苯二氮卓类。在C-7或C-2上引入吸电子取代基可以提高活性，在1位取代长链烃基可以延长作用时间。然而，当4位和5位之间的双键饱和或结合到四唑环中时，镇静和抗抑郁作用可以增加。三唑仑(4)的效果更强，是奥沙西泮(2)的几十倍。三唑环加在位置1和2，增加了药物的稳定性和与受体的亲和力，从而增强了药物的生理活性。因此，三唑仑(4)是最佳选择。20世纪60年代以前，它主要用于临床治疗失眠。由于治疗指数低、耐受性和依赖性强、相互影响大、毒副作用多，目前这些药物在镇静催眠中使用较少，主要用于抗惊厥、抗癫痫、麻醉和麻醉前给药(相关内容见本章第二节)。2、非苯二氮卓类药物。一种新型非苯二氮卓类镇静催眠药物，本品对型受体仅有部分激动作用，内在活性低，几乎无镇静和肌肉松弛作用。口服吸收迅速，1.5-2小时达到血药峰值，半衰期18小时，生物利用度30%-50%，血浆蛋白结合率99%。它在体内被广泛代谢，发现了三种活性代谢物，其药代动力学与母体相似。唑吡坦从胃肠道迅速吸收，在0.5 3小时达到血药峰值，口服生物利用度为70%。血浆蛋白结合率为92%，肝脏首过效应为35%。治疗剂量范围显示线性药代动力学响应，可通过血脑屏障，半衰期为2.4小时，无代谢物活性。本品起效快，作用时间短，无明显的宿醉、反弹性失眠和戒断症状。峰值时间约为1小时，半衰期为1小时，每天一次，无药物蓄积，在治疗范围内，药代动力学与剂量成正比。化学名称为4-甲基-1-哌嗪羧酸-6-(5-氯-2-吡啶基)-6，7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并3，4-b吡嗪-5-基酯，也称为唑吡酮。白色至淡黄色晶体o溶于二氯甲烷或三氯甲烷，溶于冰醋酸或无水醋酸，不溶于甲醇、丙酮或乙腈，极不溶于乙醚或异丙醇，几乎不溶于水，熔点178.0。zopiclone和.分子中有手性碳原子，可以形成一对对映异构体S-佐匹克隆和R-佐匹克隆。S-佐匹克隆的活性强于外消旋佐匹克隆和R-佐匹克隆。埃斯佐匹克隆是该产品的S-异构体，于2004年12月在临床上使用。研究表明，埃斯佐匹克隆对中枢苯二氮卓受体的亲和力是比佐匹克隆的50倍。zopiclone 光学异构体，口服吸收迅速，15-30分钟起效，1.5-2.0小时达到血药浓度峰值，生物利用度为80%。它可以迅速分布在全身，也可以通过血脑屏障。血浆蛋白结合率约为45%，消除半衰期约为5小时，连续给药无蓄积作用。佐匹克隆吸收，体内的主要代谢产物是活性氮氧化物和非活性氮去甲基化物。代谢物和5%的原药最终随尿液从肾脏排出。佐匹克隆在体内代谢，环吡咯烷酮化合物属于非苯并二氮卓类镇静催眠药，作用于苯并二氮卓类受体，但其结合方式不同于苯并二氮卓类药物，是受体亚型1的完全激动剂，具有较高的内在活性。佐匹克隆的作用机理具有镇静催眠、抗焦虑和放松肌肉的作用，适用于各种因素引起的失眠，包括时差、工作和手术前焦虑引起的失眠等。速效催眠药可以延长睡眠时间，改善睡眠质量，减少夜间和早醒的次数。不良反应包括偶尔嗜睡、苦味、口干、肌无力和健忘症。长期服用后突然停药后可能会出现戒断症状。过量服用可能导致睡眠过多，这是低毒性的。不良反应比苯二氮卓类药物轻。服用本品时，绝对禁止服用含酒精的饮料。连续用药时间不应过长。15岁以下的儿童不应使用本产品。孕妇应该小心使用。佐匹克隆的作用和不良反应，一些具有酰胺结构的杂环化合物，如哌甲酯、甲基丙烯酸酯、甲喹酮、氯喹和格列美他，可用作镇静催眠药。具有酰胺结构的杂环化合物，一些内源性促眠物质，如松果体分泌的主要激素褪黑激素，用于睡眠节律紊乱，可缩短入睡和进入睡眠第二阶段的时间，不影响快速眼动期，有助于改善失眠催眠。作用机制尚不清楚。促进睡眠的物质33，354褪黑激素，镇静催眠药的急性中毒非常常见，当故意自杀或误服大剂量时会发生急性中毒。苯二氮卓类是药物过量中毒最常见的药物。目前，这些药物尚无特效解毒剂，主要是对症支持治疗，尤其是呼吸支持，其次是心血管系统支持治疗。一般治疗原则与一般药物中毒相同。如果是口服药物引起的，应常规进行洗胃和导泻。基础利尿剂可用于巴比妥类药物中毒，以提高药物清除率。透析可用于严重中毒或无效的常规治疗。知识链接镇静催眠药物中毒治疗措施第二节抗癫痫药物癫痫是一种慢性、复发性和突发性脑功能障碍综合征，由脑内局部神经元过度兴奋、阵发性高频放电和向周围扩散引起。临床表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。根据临床表现和脑电图特点，癫痫发作可分为：部分性发作、强直-阵挛性发作(大发作)、失神性发作(小发作)、精神运动性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药物的主要用途是预防和控制癫痫发作。、巴比妥类(苯巴比妥)、抗癫痫药的分类、乙内酰脲类药物(苯妥英钠)、二苯并氮类药物(卡马西平)、-氨基丁酸类药物(丙环酸等。5、抗癫痫药物的作用机制一般与四个靶点有关：与离子通道有关，可阻断电压依赖性钠通道，减少和防止过度放电。(2)通过增加脑组织的刺激兴奋值，可以减弱病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。与调节氨基丁酸系统有关，其中一些是-丁酸转移酶抑制剂，可延长氨基丁酸的失活过程。-氨基丁酸含量增加。异常钙信号的调节。-氨基丁酸与癫痫发作频率有关。-氨基丁酸受体通过G蛋白和第二信使与钙通道相连，通过钙离子第二信使的调节抑制癫痫发作频率。知识链接抗癫痫药物的可能作用机制，基本结构和分类，1，巴比妥酸盐，巴比妥酸(丙二酰脲)5(亚)甲基在两个氢原子上被烃衍生物取代。在空气和酸性中稳定，可以用氢氧化钠作为注射药物成盐。然而，它很容易受到空气中二氧化碳的影响，分离出这种药物的固体。钠盐溶液不稳定，易开环脱羧，受热分解生成双取代乙酸钠和氨。水解反应速度和产物与pH和温度有关。随着pH和温度的升高，水解加速。为避免水解失败，注射液不能预先灭菌和加热，必须制成粉末立即溶解。巴比妥酸盐物理和化学性质，目前，认为这类药物可以与-氨基丁酸受体-氯通道大分子表面的特定位点相互作用，形成复合物，该复合物通过影响与-氨基丁酸偶联的氯通道的传导而发挥作用。巴比妥酸盐的作用机制，在肝脏中，代谢产物的亲脂性降低，从而减少其进入中枢神经系统并影响药效的发挥。代谢率因取代基而异。一般来说，如果5，5-位二取代基团是烷基，它被氧化成醇；如果它是苯基或不饱和烃基，它被氧化并开环成苯酚或二醇；饱和烷烃或苯基在体内不易代谢，大部分由原药排出，作用时间长。例如，苯巴比妥代谢生成对羟基苯乙基巴比妥，排出体外，占原药的11% 25%。巴比妥类药物在体内代谢，这类药物可开环代谢，1，6开环为脲类；或者1，2开环是酰胺。巴比妥酸盐的体内代谢。这些药物的镇静和催眠作用与其离解常数pKa和脂溶性有关，作用持续时间与体内5，5-位二取代物的代谢过程有关。药物的解离常数pKa可由下式计算，其中，酸碱值由生理酸碱值7.4计算。一般而言，未解离的药物分子比其离子对应物更有可能通过血脑屏障发挥作用。在生理pH7.4下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，通过细胞膜和血脑屏障进入大脑的药物量也不同，这表现在药物作用的强度和速度不同。以丙二酸二乙酯为原料，在5位引入不同的取代基R1和R2，然后用尿素和硫脲环化。如果引入的取代基大小不同，通常先引入大的取代基，然后引入小的取代基。从而提高中间体的收率和质量。巴比妥酸盐的合