毒理复习资料

名称：1.蓄积：指有毒物质连续进入机体并在靶器官蓄积的蓄积现象和/或有毒物质对机体的影响。当药物被长时间连续重复给药时，或者药物的时间间隔和剂量超过身体消除药物的能力时，药物进入身体的速度(或总量)超过消除的速度(或总量)，然后药物可能逐渐增加并储存在体内，也就是说，发生累积效应。积累可分为药物积累和功能积累。2.近似致死剂量：近似致死剂量，ALD)是介于最小致死剂量和最大非致死剂量之间的剂量。MLD是指在最低剂量组中仅导致一组实验动物个体死亡的药物剂量，可表示为LD10或LD5急性毒性试验。在急性毒性试验中，死亡是毒性作用时，最大耐受量实际上是最大耐受量。它指的是不会导致实验动物死亡的药物的最大剂量，可以表示为LD0。3.染色体畸变：药物或化合物对遗传物质的影响涉及整个染色体，染色体结构或数量的变化称为染色体畸变。4.S9:肝微粒体酶。指用酶诱导剂处理后制备的1份肝匀浆，离心分离后得到的2份上清液，3份加适当的缓冲液和辅助因子。/它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是中国体外诱变试验中常用的代谢激活系统。它的缺点是S9随实验动物的种类或器官而变化。S9含有大量亲核试剂，可能会影响实验的灵敏度。选择约200克雄性大鼠，ip多氯联苯，500毫克/千克。在杀人前12小时开始禁食。诱导处理后，通过d5断头处死大鼠，在无菌条件下取出肝脏，用冷KCL溶液洗涤并称重。切肝制备肝匀浆。将肝匀浆以9000xg离心，取上清液并分成小试管。在-80或-20度的液氮罐中速冻，以备后用，即S9上清液，或简称S9。5.微核：由染色体畸变形成的具有规则圆形或椭圆形结构的小块物质，在分裂间期，它比正常细胞核小，因此被称为微核。6.程序外DNA合成：S期是细胞有丝分裂的正常DNA合成期。然而，如果脱氧核糖核酸被破坏，脱氧核糖核酸的修复和合成可能发生在不同于第二阶段的时期。因此，它被称为程序外脱氧核糖核酸合成，这是一种诱变检测方法。7.癌的启动子：它本身不致癌，但它能诱导化学物质诱导的突变细胞的克隆和扩增。它与致癌物一起作用，或在致癌物作用后，这些物质反复作用于细胞，具有促进癌症发生或加速癌细胞发展成癌性肿瘤的间接致癌作用。常见的致癌物包括三聚氰胺、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃、烟草中的某些成分等。8.完全致癌物：指同时具有引发、促进生长和恶性进展功能的化学致癌物。9.致畸指数：指药物与母体的LD50比值和最小致畸剂量。如果指数为10，则不会发现致畸作用。10-100是致畸的，100个是强致畸的。10.交叉依赖：一些药物可以抑制另一种药物停药后的戒断症状。并且具有替换或维持由后者产生的身体依赖状态的能力，这种现象被称为交叉依赖。11.急性毒性作用区：用于表示药物的急性毒性，用药物致死剂量与急性毒性最小有效剂量的比值表示。12.慢性毒性作用区：由药物的最小急性毒性作用剂量和最小长期毒性作用剂量表示，也可用于表示药物的长期毒性。13.中毒阈值剂量：指引起身体指数异常变化所需的最小剂量，即能引起身体开始毒性反应的最小剂量。14.权重指数：权重系数表示某一指标在指标体系中的重要性。表示在其他指标不变的情况下，该指标的变化对结果的影响。权重系数与目标的重要性相关。对于不同的学科和不同的年龄阶段，每个指标项的重要性是不同的，因此必须根据实际情况合理规定每个指标项的权重系数。15.间接诱变剂：间接诱变剂本身不会引起突变，必须在体内经过代谢活化才能产生诱变效应(间接作用诱变剂)。16.碱基类似物：一些物质(包括药物)的化学结构与脱氧核糖核酸链上的四个天然碱基非常相似，这四个碱基被称为碱基类似物。17.催促戒断试验：在短时间内给动物注射大剂量的试验药物，然后注射一定剂量的试验药物拮抗剂，研究是否出现戒断症状，以判断药物是否依赖。18.原生动物：也称为已知的细菌动物或已知的植物动物，指通过与无菌动物相同的方法饲养的动物(剖腹产和胎儿在隔离室中饲养)，但在确定的对象中给予已知的微生物，即含有已知的单一细菌、双重细菌、三种细菌或多种细菌的动物。简短的回答：1.药物毒理学研究的目的及其在新药研发中的作用。目的：了解药物的毒性反应和症状；(2)确定药物的毒性剂量，然后确定安全剂量范围；(3)确定药物毒性的靶器官和靶组织；(4)了解药物毒性是否可逆；确定药物毒性机制和救援方案。作用：通过对毒性作用的研究，可以开发出新的药物，如对磺脲类药物毒性作用的研究，发现其抗高血压作用明显，已发展成为抗高血压药物。通过对毒性机理的深入分析，可以避免毒性效应。通过对反应停作用机制的深入分析，发现只有S型药物无毒性作用，用于抗麻风。临床前毒理学研究为临床研究和实际应用提供解毒措施。2.毒性效应的分类和常用参数毒性效应的分类：(a)局部和系统影响局部效应是指药物对最初接触身体的部分造成的直接损害。系统效应是指仅在吸收并分布到身体其他部位后发生的损伤。(2)可逆和不可逆效应可逆效应是指停药后会自动消失的毒性效应。不可逆效应是指停药后继续存在的毒性效应，如一些实质性损伤、神经元损伤、肝硬化、肿瘤等。(3)快速发作和延迟发作即时效应是指接触后短时间内造成的损害。延迟效应仅在一定的时间间隔后或甚至在停药后出现。(4)过敏和特异反应过敏反应(过敏性反应)是机体对外源性化学物质产生的病理性免疫反应，是由过去这类药物的致敏作用引起的。特点：1。过去的接触史。2.它没有显示典型的“S”型剂量反应曲线。特异性反应是指机体对药物的遗传异常反应。显示毒性效应的常见参数：1.毒性上限指数：导致实验动物急性中毒死亡的剂量(或浓度)是评价药物毒性和危险性的重要参数。1.绝对致死剂量(LD100)或绝对致死浓度(LC100):指药物可导致一组实验动物完全死亡的剂量或浓度。2.LD50)或LC50:指药物引起一组实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。3.最小致死剂量(MLD)或最小致死浓度(MLC):指在最低剂量组的一组实验动物中药物的剂量或浓度，仅导致单个动物死亡。4.最大耐受剂量(MTD)或最大耐受浓度(LD0或LC0):指在动物实验中药物不会导致实验动物死亡的最大剂量或浓度。5.致死剂量(LD)或致死浓度(LC):指通常表明药物导致实验动物死亡的剂量或浓度。该剂量或浓度介于MLD100和MLC100之间。2.毒性下限指数：即阈值剂量或阈值浓度，是指动物实验种群中一组实验动物中只有少数个体动物对某些生理、生化或其他观察指标有轻微影响的剂量或浓度，也称为最小有效剂量。中毒阈值剂量或浓度：指一组实验动物的最小剂量或浓度，其中只有少数个体动物的某些生理、生化或其他观察指标有轻微变化，也称为最小毒性剂量。通常略高于最大非活性剂量或浓度。1.急性阈值剂量或浓度(Limac):指与药物接触后获得的阈值剂量或浓度。2.慢性阈值剂量或浓度(Limch):指通过长期连续接触药物获得的阈值剂量或浓度。3.最大无效剂量或浓度(ED0或EC0):指药物在一定时间内以一定方式接触人体的最大剂量，根据一定的检测方法或观察指标，未观察到损伤。4.最低有效水平：它是引起观察指标异常变化所需的最低剂量，即引起身体开始毒性反应的最低剂量。最小有效剂量略高于最大无效剂量，也可称为中毒阈值剂量。3.毒性作用区1.急性毒性效应区(Zac):致死剂量与急性阈值剂量之比，公式为：Zac=LD50/利马克该比值的大小反映了LD50急性阈值剂量值的宽度。比值越大，急性阈值剂量与致死剂量之间的距离越宽，化合物致死的风险越小，反之亦然。2.慢性毒性效应区(Zch):急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，公式为：ZCH=LIMAC/LIMC的比值越大，慢性阈剂量与急性阈剂量的距离越大，即引起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量范围越宽，引起慢性中毒的几率越大，反之亦然。3.什么是选择性毒性？什么导致选择性毒性？选择性毒性：指一种化学物质只能对一种生物造成损害，但对其他生物无害的事实。或者只对体内的一个组织和器官产生毒性，而对其他组织和器官没有毒性作用。选择毒性的原因：(1)物种和细胞学差异(2)不同的生物或组织器官对外源化学物质或其毒性代谢物的积累能力不同(3)不同生物体或组织和器官之间体内外源化学品生物转化的差异(4)不同的生物体或组织和器官具有不同的修复外来化学物质所造成的损害的能力4.长期毒性试验设计原则。观察指标和生化指标的意义。一般原则：两种动物，三种剂量，也就是说，应该对至少两种动物进行，无论是雄性还是雌性。剂量至少分为三个等级：高、中、低。高剂量组应充分反映受试药物的毒性，而低剂量组无毒性反应。同时，建立溶剂控制组或已知药物毒性控制组。观察和测量指标：一、日常观察1.一般内容2.增长率3.采食量二。测量指数1.器官重量：器官系数2.血液学指标：1。红细胞计数；白细胞计数；3.白细胞计数；4血红蛋白含量；5血细胞比容；6凝固时间；7血小板和网织红细胞计数3.血液生化指标：谷草转氨酶；谷丙转氨酶；碱性磷酸酶；尿素氮、肌酐；茶多酚；AlbGluBIL；天朝；柬埔寨人民党；甘油三酯；需要确定非啮齿动物：-GT；钾、钠、氯离子浓度4.尿液分析：1酮体尿；蛋白尿；3糖尿；(4)尿痛；5渗透压；酸化能力；7种酶；结晶尿5.突变类型及常用检测方法和原理(三种常用检测方法和原理)突变类型一、基因突变1.点突变：即碱基置换突变。(1)转化突变：指在DNA多核苷酸链的碱基中嘌呤取代或嘧啶取代引起的突变。当脱氧核糖核酸被转录时，它会在翻译过程中引起核糖核酸密码子和多肽链中一个氨基酸的变化。(2)蜕变：指嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤在DNA多核苷酸链碱基上引起的突变。结果也是多肽链中的氨基酸变化。2.代码移位突变：指在DNA多核苷酸链的碱基序列中丢失一个或多个碱基，或插入一个或多个化合物分子。结果，突变位点下方的碱基序列发生变化，导致三重密码转录或翻译过程中遗传信息发生更多变化。第二，染色体畸变1.染色体数目畸变：在突变细胞中，染色体在三倍体、四倍体中发生变化.2.染色体结构扭曲：在诱变因素的作用下，染色体从长轴上断开下一个片段，这称为断裂。这是染色体结构变化的根本原因。根据碎片的不同重联方法，形成了四种畸变：(1)缺失：即染色体片段与断尾不相连。因此，一个片段及其遗传密码就丢失了。(2)重复：片段与同源染色体相连，使部分遗传密码重复出现。(3)翻转：片段翻转180度后，它连接到片段的末端。(4)易位：两条非同源染色体同时断裂，两个片段互换位置后连接。常见实验和原理1.微生物回复突变试验(Ames试验):以组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌突变株为试验指标。一种在试验物质作用下观察其回复野生型的试验方法。2.哺乳动物培养中的染色体畸变试验：生殖细胞和体细胞都可能发生染色体畸变，因此应分别在这两种细胞中进行染色体畸变试验。通常，骨髓细胞或外周血细胞代表体细胞，睾丸精原细胞代表生殖细胞。3.微核试验：微核的产生与染色体损伤有关。微核是由于染色体或染色质的无着丝粒片段或纺锤体丝的损伤而丢失的整个染色体。它在细胞分裂后期留在细胞质中。后期后，它形成一个或多个规则的次级细胞核，包含在子细胞的细胞质中。微核之所以被称为微核，是因为它比初级核小。4.果蝇性连锁隐性致死试验：利用性连锁遗传中隐性基因的交叉遗传特性设计。雄性果蝇X染色体的突变被传递给F1雌性果蝇，F1雌性果蝇被传递给F2雄性果蝇，F2雄性果蝇是半合子并可以表达。如果亲本雄果蝇的X染色体在与试验对象接触后出现了不可见的致死突变，则在F1代雌果蝇中不表达，而F2